流感病毒属于正黏病毒科，为有包膜的负链RNA病毒，根据抗原特性可分为甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒，其中对人类健康威胁最大的是甲型流感病毒。据世界卫生组织估计，流感在全球每年导致29万~65万例呼吸道疾病相关死亡^［1］。我国流行病学数据表明，在2010—2011至2014—2015年流感季，中国平均每年有8.8万例流感相关超额死亡^［2］。在甲型流感病毒中，H1N1和H3N2亚型可引起季节性和大流行性感染^［3］。由于流感病毒具有突变迅速以及抗原变化难以预测等特点，疫苗生产往往具有滞后性，无法为人群提供最及时有效的保护^［4］。根据我国《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》^［5］，“对于重症或有重症流感高危因素的流感样病例，应当尽早给予抗流感病毒经验性治疗”，以减少并发症，降低病死率。因此，抗流感病毒的药物治疗仍是流感治疗的重要策略。

目前，已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于流感治疗的小分子抗病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂（neuraminidase inhibitor，NAI）、M2离子通道抑制剂和病毒RNA聚合酶抑制剂（巴洛沙韦）。然而，由于流感病毒对M2离子通道抑制剂广泛耐药，该类药物已不再被推荐用于临床流感的治疗；NAI的代表性药物奥司他韦仅在症状出现后48 h内开始使用有效，一些病毒突变也已显示出对其的耐药性^［6］。因此，迫切需要寻求更多针对流感病毒治疗的药物。

本文通过查阅近年来流感治疗领域最新进展的相关文献，并对它们进行总结概括，分别介绍长效NAI、病毒RNA聚合酶抑制剂、病毒核蛋白抑制剂研究方面的进展，以及其他具有治疗前景的药物和方法。

流感病毒表面存在两种糖蛋白，分别是血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）（图1）。其中，HA在病毒进入宿主细胞过程中发挥作用，而NA则通过切割细胞表面的唾液酸，帮助子代病毒完成从宿主细胞的释放^［7］。NAI通过抑制流感病毒NA活性起到抗流感病毒的作用。目前被FDA批准用于流感治疗的NAI包括奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕拉米韦（Peramivir）。

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图1

流感病毒复制过程及药物作用靶点

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注：流感病毒生命周期需经历吸附、进入、复制、组装和释放过程，抗流感病毒药物可分别在上述各阶段发挥作用；FA-6005可抑制病毒NP蛋白功能；巴洛沙韦、ANA-0、法匹拉韦、匹莫迪韦以及ZSP1273则可通过抑制病毒RNA聚合酶活性阻止病毒合成；拉尼米韦抑制NA蛋白活性从而阻止病毒颗粒释放；vRNP为病毒核糖核蛋白体复合物；PA为聚合酶酸性蛋白；PB1为聚合酶碱性蛋白酶1；PB2为聚合酶碱性蛋白酶2；M1为基质蛋白；M2为离子通道蛋白；NS1为非结构蛋白；NEP为核输出蛋白；HA为血凝素；NA为神经氨酸酶

图1

流感病毒复制过程及药物作用靶点

辛酸拉尼米韦（Laninamivir octanoate）是拉尼米韦的前药，是一种长效NAI。它可以有效抑制包括奥司他韦耐药毒株在内的各亚型的甲型和乙型流感病毒的NA活性^［8］。其吸入制剂已于2010年在日本上市，用于治疗急性单纯型甲型或乙型流感，并从2013年起被用于流感的预防^{［9, 10］}。2016年公布的双盲多中心随机安慰剂对照临床研究结果表明，暴露后吸入单剂拉尼米韦进行预防可有效降低临床流感感染的风险^［11］，拉尼米韦仅需单次吸入给药就可达到治疗效果，大大提高了患者的依从性，为口服和静脉用药不方便的人群提供了良好的选择。

流感病毒RNA聚合酶是由3个亚单位组成的异源三聚体复合物，三个亚基分别是合成病毒RNA的聚合酶碱性蛋白1（polymerase basic protein 1，PB1），与宿主细胞pre-mRNA结合的聚合酶碱性蛋白2（polymerase basic protein 2，PB2），以及具有内切酶活性、负责夺取pre-mRNA帽状结构的聚合酶酸性蛋白（polymerase acid protein，PA）^［12］。病毒RNA聚合酶在病毒复制中发挥的关键作用，是抗流感病毒药物作用的新靶点。

流感病毒核蛋白（nucleoprotein，NP）包裹在病毒RNA上^［39］，形成病毒核糖核蛋白体（viral ribonucleoprotein，vRNP），介导病毒生命周期中包括基因组复制在内的许多关键步骤^［40］，并且在流感病毒中保持高度的保守，因此NP蛋白已被考虑作为抗流感病毒药物的作用靶点^{［41, 42, 43］}。

萘普生（Naproxen）属于非甾体抗炎药（NSAIDs）的一种，除抗炎作用外，它还可以通过与NP蛋白结合、阻断NP核输出阻断流感病毒的复制^{［44, 45, 46］}，Ⅱb/Ⅲ期临床试验显示，克拉霉素-萘普生-奥司他韦联合治疗降低了H3N2流感感染住院患者30 d和90 d的病死率，并缩短了住院时间^［47］。在另一项针对住院儿童流感患者的研究中，克拉霉素-萘普生-奥司他韦联合治疗组比奥司他韦单一用药治疗组所需的退热时间更短，流感病毒滴度降低的速度也更快^［48］。由于萘普生已经上市并且广泛应用于临床，将其开发作为临床抗流感药物所需经历的时间可能比其他新型抗流感药物所需时间更短^［46］。

此外，临床前研究发现FA-6005可以抑制vRNP的活性并阻断其胞内运输，并可通过多种机制干扰病毒生命周期，在细胞及动物模型中得到验证^［49］，有待临床试验进一步评估。

硝唑尼特（Nitazoxanide）是一种噻唑类抗感染药物，最初被用于抗寄生虫治疗，后来发现它可以在翻译后水平通过选择性阻止病毒HA的成熟、胞内转运、嵌入宿主细胞膜以及病毒离开宿主细胞等步骤，起到抗流感病毒的作用^［50］。硝唑尼特与奥司他韦显示出体外协同抗病毒活性，并且在动物模型中预防病毒向下呼吸道传播^［51］。临床试验显示，硝唑尼特600 mg每日2次持续5 d治疗可缩短门诊患者流感症状持续时间^［52］；但在重症流感患者中，硝唑尼特联合标准治疗在缩短住院时间方面没有显著的效果^［53］。硝唑尼特经过优化后的化合物4a/4d抗病毒活性为原先的10倍，体外显示与奥司他韦、扎那米韦有协同效应，有待进一步临床研究评估^［54］。

针对流感病毒HA蛋白的单克隆疗法是小分子抗病毒药物的很好补充。已经进入临床研究评估阶段的单克隆抗体包括CR6261^［55］、VIS410^［56］、MHAA4549A^［57］等，但疗效并不理想。此外，高滴度抗流感血浆和免疫球蛋白也进入临床研究评估^{［58, 59］}，待进一步探索。

近年来研究发现，阿奇霉素不仅具有抗菌活性，还具有抗病毒和免疫调节作用，可以增强抗病毒模式识别受体的表达，调节免疫细胞活性，减轻炎症反应^［60］。在体外，阿奇霉素可以通过抑制内体酸化，阻断pH依赖的病毒与内体之间的膜融合，对各种亚型的甲型流感病毒发挥强大的抑制作用，这一机制的揭示也表明内体的酸化可能是抗流感病毒药物开发的一个新靶点^［61］。临床研究结果表明，阿奇霉素作为辅助用药，对重症流感患者在不影响病毒清除的情况下具有明显的抗炎作用^［62］；与奥司他韦单药治疗相比，奥司他韦联合阿奇霉素治疗可以加快住院流感患者的恢复速度，减少继发性细菌感染的发生率。这表明，阿奇霉素与抗病毒药物的联合使用，可能为老年人或免疫力低下患者及其他高风险的流感患者提供更多的益处^［63］。另外一种大环内酯类药物克拉霉素也被证明能够减少H5N1和H7N9流感病毒感染的食蟹猴的肺部细胞因子水平，减轻疾病严重程度，并发现与治疗作用相比，预防性使用效果更为显著^［64］。

雷帕霉素（Rapamycin）是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）抑制剂，是一种抗肿瘤药物和强大的免疫抑制剂。一项在老年人群中开展的临床研究结果表明，服用低剂量哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1抑制剂改善了老年受试者流感疫苗接种后的反应，并且可以降低老年受试者1年内的流感感染率^［65］。近期有个案报道雷帕霉素与奥司他韦联合使用成功治疗H5N6型高致病性禽流感患者^［66］，提示奥司他韦联合雷帕霉素可能是挽救重症流感患者的1种有效的治疗方法。

针对重症流感导致的急性肺损伤，干细胞治疗是一种潜在的新型治疗手段。干细胞可以通过调节宿主免疫应答和炎症反应以及促进组织再生减轻肺部损伤，并且已有研究证明，骨髓间充质干细胞移植显著降低了H7N9感染导致的急性呼吸窘迫综合征患者的病死率^［67］。

其他天然化合物如藻类代谢物，槲皮素等也被发现具有抗流感病毒活性，有待进一步的探究和开发^{［68, 69, 70］}。

目前NAI作为一线用药仍然在流感的治疗中发挥着中流砥柱的作用。然而NAI需要在症状出现48 h以内开始使用的特点限制了其在治疗中的应用，并且已经出现的耐药突变也给现有NAI的有效性带来了巨大的挑战。因此，开发能在症状出现48 h之后开始使用仍然有效的药物，将是很好的选择；同时我们还应尽可能多地研究作用于不同于靶点的抗流感病毒药物，以避免使用作用于单一靶点的药物带来的耐药问题。目前临床试验阶段的新型抗流感病毒药物见表1。

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表1

新型抗流感病毒药物

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新型抗流感病毒药物

药物类型	名称	作用机制	临床试验阶段	临床试验 编号	参考文献
神经氨酸酶抑制剂	拉尼米韦	抑制NA活性	Ⅲ~Ⅳ期	NCT01793883	［73, 74］
RNA聚合酶抑制剂	巴洛沙韦	抑制PA亚基内切酶活性	Ⅲ~Ⅳ期	NCT02954354	［15, 16, 17, 18, 19，24］
	法匹拉韦	抑制PB1亚基	Ⅲ期	NCT02008344 NCT03394209 NCT02026349 NCT01068912 NCT01728753	［31］
	匹莫迪韦	阻止PB2亚基与宿主mRNA的m7GTP帽结构结合	Ⅲ期	NCT03381196 NCT03834376 NCT03376321	［35，75, 76］
	ZSP1273		Ⅲ期	NCT04024137 NCT04683406 NCT03679143	［38］
病毒NP抑制剂	萘普生	阻止NP与RNA结合以及NP自结合，阻断CRM1介导的NP核输出	Ⅲ期	NCT04315194	［47, 48］
抑制HA	硝唑尼特	抑制HA成熟、转运和嵌入细胞膜	Ⅲ期	NCT01056380 NCT01227421 NCT02612922 NCT01610245 NCT03336619	［52, 53］

注：NA为神经氨酸酶；PA为聚合酶酸性蛋白；PB1为聚合酶碱性蛋白酶1；PB2为聚合酶碱性蛋白酶2；CRM1为染色体区域维持蛋白1

除此之外，联合用药将是未来流感治疗的趋势之一，我们不仅可以通过使用作用于不同靶点的药物来减少病毒耐药性的产生和单一用药所需剂量带来的不良反应，还可以根据患者病情轻重，制定个体化的治疗方案，尤其是对于重症流感患者，应格外重视宿主免疫调节治疗^［71］。同时，由于目前的研究大多针对轻症流感患者，而导致流感患者死亡的原因往往是重症流感感染，因此我们还应在重症流感患者中开展更多的临床试验，以获得有效的治疗方法，降低重症流感患者的病死率^［72］。