新型冠状病毒感染(COVID-19)自2019年底出现以来在全球迅速蔓延，人群普遍易感，导致数亿人感染并出现数百万的死亡病例，截止目前世界卫生组织仍继续列为"国际关注的突发公共卫生事件"。为确保COVID-19重症患者能够被"早发现、早识别、早干预"，降低COVID-19重症转化率和病死率，以及进一步规范化COVID-19抗病毒药物的应用，国家传染病医学中心2023年1月在《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》的基础上组织编写了《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》(简称《专家共识》)。本文对《专家共识》的主要观点进行解读，主要包括新型冠状病毒(简称新冠病毒)的流行现状与病原学特点、新冠病毒感染的临床特点与分型、重点介绍了新冠病毒感染抗病毒药物，新冠病毒感染患者居家治疗用药指导以及出院后管理指导等内容。该共识是首部从多学科角度系统复习、归纳和分析COVID-19抗病毒药物应用的重要文献，可为各级医疗机构在COVID-19救治中抗病毒药物选择方面提供指导和参考。
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新型冠状病毒感染(COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2，简称新冠病毒)感染所致，自2019年底暴发以来在全球迅速蔓延，导致上亿人感染并出现数以百万的死亡病例，引发了全球卫生紧急情况[1]。3年来，我国秉持科学防治、精准施策，在抗疫实践中不断优化防控措施，从开始将其定为乙类传染病，按甲类管理。随着病毒的突变，致病力的变化，2023年1月8日起实施"乙类乙管"，标志着我国正式进入常态化疫情防控的阶段，但是我国政府为保证人民健康和减少死亡，仍然高度重视，根据疫情的变化，不断调整和优化防疫政策，加强医疗救治和重症预防。
为进一步规范化COVID-19抗病毒药物的应用，降低COVID-19重症转化率和病死率，国家传染病医学中心组织编写了《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》(以下简称《专家共识》)[2]，该《专家共识》是首部从多学科角度系统复习、归纳和分析COVID-19抗病毒药物应用的重要文献。笔者以《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[3]为基础，结合国内外相关文献和循证医学证据，对该《专家共识》进行解读，为各级医疗机构在COVID-19救治中抗病毒药物选择方面提供指导和参考。
由于全国新冠病毒感染病例呈暴发性增长，几乎所有的医务工作者均投入到这场疫情防控的战斗中，诊疗工作面临巨大压力。在这特殊时刻，为确保COVID-19重症患者能够"早发现、早识别、早干预"，该《专家共识》的制订旨在为临床一线工作者提供简单实用、可操作性强的COVID-19抗病毒药物用药指导，提升对COVID-19的科学精准防治能力。
《专家共识》正文共分7个部分，包括新冠病毒的流行现状与病原学特点、新冠病毒感染的临床特点与临床分型、新冠病毒感染抗病毒药物，新冠病毒感染患者居家治疗用药指导，以及出院后管理指导等方面的内容。
《专家共识》在此部分主要对新冠病毒的流行特点、病原学特点、传播途径以及易感人群进行了描述。新冠病毒属于β属冠状病毒，其在传播过程中对基因组的不断复制导致各类变异株产生[4]。相较于新冠病毒原型株及其他变异株，现阶段在全球的流行中占绝对优势的奥密克戎(Omicron)变异株平均潜伏期缩短，为2~4 d，传播能力更强，传播速度更快，具有更强的免疫逃逸能力[5]。新冠病毒主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播，人群普遍易感[6]。
年龄>65岁、有慢性基础疾病、免疫功能缺陷或减退、肥胖(体质量指数≥30 kg/m2)、晚期妊娠和围产期女性及重度吸烟者被列为重型/危重型新冠病毒感染高危人群。
由于Omicron变异株肺部致病力明显减弱，临床表现已由肺炎为主衍变为以上呼吸道感染症状为主[7]。《专家共识》根据一项大型前瞻性队列研究结果，对Omicron感染者的临床表现进行了描述[8]，最常见的症状有流涕、头痛、喉咙痛、打喷嚏、持续性咳嗽和声音嘶哑等。
新冠病毒感染的临床分型主要参考《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》，分为轻型(以上呼吸道感染为主)、中型(以肺炎为主)、重型和危重型，患者的准确分型有助于制订治疗方案，使临床实践合理化。
目前新冠病毒感染的总体治疗原则是：在对症治疗的基础上治疗基础疾病，积极防治并发症及预防继发感染，进行及时有效的器官功能维护。目前临床上除了呼吸支持等对症治疗外，药物治疗也是非常关键的治疗手段。纵观《新型冠状病毒感染诊疗方案》第一至第十版中变化最大的药物治疗方案即是抗病毒药物，第一至第四版只建议α-干扰素和洛匹那韦/利托那韦，随后更新的版本中不断增加可能有效的抗病毒药物，如磷酸氯喹、利巴韦林及阿比多尔等。第九版不再推荐之前八版提及的抗病毒药物，仅推荐目前公认有效的奈玛特韦/利托那韦(Paxlovid)和阿兹夫定(2022年8月由国家卫生健康委员会增补[9])，以及我国自主研发的单克隆抗体：安巴韦单抗/罗米司韦单抗。第十版进一步增加了莫诺拉韦这一小分子口服抑制剂。
《专家共识》此部分主要对小分子抗病毒药物：奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定、莫诺拉韦以及抗新冠病毒中和抗体(包括安巴韦单抗/罗米司韦单抗、康复者恢复期血浆、COVID-19人免疫球蛋白)的药物特点、药物相互作用以及注意事项等进行了介绍。
安巴韦单抗/罗米司韦单抗、康复者恢复期血浆、COVID-19人免疫球蛋白均被列入《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》的抗病毒治疗方案中。安巴韦单抗/罗米司韦单抗主要通过阻止新冠病毒与宿主细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)受体结合以及后续膜融合，阻断病毒进入细胞，从而发挥中和病毒的作用。康复者恢复期血浆以及COVID-19人免疫球蛋白则是通过与新冠病毒特异性结合，中和或清除病毒，降低病毒载量。因此，《专家共识》指出可在病程早期，即病毒复制仍处在高峰时，用于有重症高风险因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者。
用法用量方面，治疗COVID-19的安巴韦单抗/罗米司韦单抗剂量分别为1 000 mg，单次静脉输注即可完成治疗疗程；康复者恢复期血浆输注剂量为200~500 mL(4~5 mL/kg)，可根据患者个体情况及病毒载量等决定是否再次输注；COVID-19人免疫球蛋白的静脉输注剂量分别为轻型100 mg/kg，中型200 mg/kg，重型400 mg/kg，根据患者改善情况，次日可再次输注，总次数不超过5次。抗新冠病毒中和抗体主要为静脉使用，制约了其早期临床应用。
奈玛特韦是新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，对病毒复制中所必需的蛋白酶有抑制活性，从而阻止病毒复制，利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而提升奈玛特韦的血药浓度。该《专家共识》参考《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》提出的奈玛特韦/利托那韦应用指征：发病5 d以内的轻型和中型且伴有进展为重症高风险因素的成人。推荐用法用量为奈玛特韦300 mg(150 mg ×2片)联合利托那韦100 mg(100 mg ×1片)，每12小时1次口服给药，连续服用5 d。
《专家共识》强调使用奈玛特韦/利托那韦前应评估患者肝肾功能和药物相互作用。对于特殊人群，伴有中度肾功能不全[估算肾小球滤过率(eGFR)30~60 mL/min]的患者应减量使用，奈玛特韦150 mg(1片)+利托那韦100 mg(1片)；重度肾功能不全(eGFR<30 mL/min)患者不应使用；Child Pugh C级的重度肝损伤患者也不应使用。浙江省药事管理质控中心推出的《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》[10]则认为，虽然终末期肾病或透析患者目前缺乏充分的临床数据，但该部分患者面临重症风险，在权衡利弊后可考虑使用。对于eGFR<30 mL/min的非透析患者，剂量调整为：第1天：奈玛特韦300 mg+利托那韦100 mg，1次/d；第2至第5天：奈玛特韦150 mg+利托那韦100 mg，1次/d。对于eGFR<30 mL/min的透析患者，剂量同上，应在透析后使用。对于连续肾脏替代疗法(CRRT)患者，推测可按正常剂量使用。
对于奈玛特韦/利托那韦的药物相互作用，《专家共识》对可能发生相互作用的常用药物进行归纳总结，以便医务工作者参考。鉴于利托那韦是CYP3A强效抑制剂，因此使用前应仔细阅读说明书，不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命不良反应的药物联用，比如哌替啶、胺碘酮、伏立康唑、地西泮及口服咪达唑仑等。此外，奈玛特韦/利托那韦不得与强效CYP3A诱导剂联用，比如卡马西平、苯巴比妥及利福平等，否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血药浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。
同样，《专家共识》对奈玛特韦/利托那韦的不良反应进行了总结，常见不良反应为腹泻、味觉倒错，偶见消化不良、胃食管反流、呕吐、肌痛、头晕及肝酶升高等。
阿兹夫定是我国自主研发的口服小分子抗病毒药物，作为一种核苷类似物，其为广谱RNA病毒抑制剂。此外，阿兹夫定可在胸腺和外周血淋巴细胞中富集，可降低胸腺的病毒载量，从而在抗病毒复制和增强机体免疫两方面发挥作用。《专家共识》推荐阿兹夫定应用人群为中型新冠病毒感染的成年患者，原则是尽早使用。用法用量为空腹整片吞服，每次5 mg，1次/d，疗程不超过14 d。
《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》提出对于特殊人群需调整阿兹夫定的剂量，对于eGFR 30~60 mL/min的患者调整剂量为每次3 mg；eGFR<30 mL/min的重度肾功能不全患者需谨慎使用；对于持续6 h以上的血液透析患者，可全剂量给药，建议透析后给药。重度肝功能不全(参考临床试验入组标准：丙氨酸转氨酶(ALT)/天冬氨酸转氨酶(AST)>3倍正常值上限，总胆红素>2倍正常值上限[11])的患者需谨慎使用。
在药物相互作用方面，阿兹夫定为P-gp底物及弱效P-gp诱导剂[12]，需谨慎联用其他P-gp底物，如地高辛、达比加群酯及秋水仙碱，可能增加此类药物的血药浓度；需谨慎联用P-gp抑制剂，如环孢素、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑等唑类抗真菌药物，此类药物可能增加阿兹夫定血药浓度[13]。
《专家共识》基于临床试验的结果对阿兹夫定的不良反应进行了描述[2]，阿兹夫定干预组与安慰剂对照组相比，不良事件的发生无统计学差异，不良事件多为轻度，主要包括消化道反应、腹泻、肝功能异常等，偶见血糖升高、淋巴细胞计数降低等。其他同类核苷类似物有诱发胰腺炎的报道，曾有胰腺炎病史的患者应慎用阿兹夫定[14]。
莫诺拉韦是一类胞嘧啶核苷类似物，其作为RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)底物，参与病毒RNA的合成，通过与RdRp活性中心的鸟嘌呤或腺嘌呤形成稳定的碱基对，导致病毒RNA复制错误，从而阻断病毒复制。《专家共识》推荐莫诺拉韦的应用人群同奈玛特韦/利托那韦，用法用量为800 mg，每12小时口服1次，连续服用5 d。莫诺拉韦在肝肾功能异常患者中无需调整用药剂量，不建议在妊娠期和哺乳期患者中使用。常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐及头晕等。基于现有的有限研究数据，莫诺拉韦与其他药物的相互作用尚不明确[15]。
对于截至目前，我国已批准上市的3种小分子抗病毒药物，奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定、莫诺拉韦的合理用药信息，《专家共识》对3种药物进行了对比总结，以供医务工作者快速查询。
新冠病毒持续变异，针对不同靶点的药物研发仍是研究重点。新冠药物的作用机制包括基于宿主的药物靶点和基于病毒的药物靶点。早期病毒高复制是冠状病毒入侵人体的重要特征，病毒生命周期包括结合、进入、脱壳、翻译/复制、组装和病毒粒子释放等，抗新冠药物的研发主要针对其中的重要环节设计中和抗体、抑制剂等，更多新型抗病毒药物的出现可为COVID-19疫情控制和患者治疗提供更多选择。《专家共识》对新冠病毒感染抗病毒药物的作用机制以及目前国外获批上市/紧急授权使用的新型抗病毒药物进行了总结。
COVID-19抗病毒药物的治疗目的在于阻断病毒复制，因此《专家共识》建议在确诊新冠病毒感染后尽早使用，尤其建议在出现症状后24~48 h内使用。在居家用药指导方面，65岁以下无基础疾病的症状轻微的感染者，若出现肺部影像学改变，建议尽快使用抗病毒药物；有基础疾病的感染者，在出现症状后应尽快使用抗病毒药物。对于65岁以上不论有无基础疾病的感染者的居家治疗，在出现症状后尽快使用抗病毒药物以减少重症的发生。同时密切监测感染者脉氧、呼吸及神志等生命体征，出现病情变化后尽快前往医疗机构治疗。
新冠病毒感染患者出院后，因恢复期机体免疫功能低下，容易引发其他疾病，因此《专家共识》建议出院后仍需加强居家健康监测。新冠病毒感染患者出院后可能产生对自身健康状况的担忧、对疫情的恐惧等心理问题，需及时发现并进行相应的心理疏导。此外，对于新冠病毒感染复阳或长期阳性的患者，可联合使用或交替使用不同作用机制的抗病毒药物，尽快使病毒载量下降，核酸转阴。
为进一步规范化COVID-19抗病毒药物的应用，《专家共识》将基于疫情防控工作中不断积累的经验和研究进展，根据实际需要进行调整、更新，以不断为医务工作者提供指导和帮助。
张福杰，李兴旺．《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》解读[J].中华临床感染病杂志，2023，16(1)：21-25.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2023.01.003.
所有作者均声明不存在利益冲突
