Pracler-Willi综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）临床上早期以肌张力减低和喂养困难，幼儿期后以肥胖、性发育不良和智力发育迟缓为主要特征，属于一种较为特殊的基因（组）印记遗传病。国外报道的发病率为1/35 000~1/15 000^{［1, 2, 3］}，为一种较常见的罕见病，国内尚无流行病学数据。

PWS是一种父源15q11.2-q13.1功能缺陷所致的印记遗传病，该区域包含Angelman综合征印记区和PWS印记区。PWS按照遗传变异类型主要分为3型：（1）缺失型为患儿15q11.2-q13.1区域缺失父源拷贝，仅有母源1个拷贝。依据断裂点不同，可分为Ⅰa~Ⅰd 4种亚型，约占70%。（2）母源单亲二倍体为患儿15号染色体或15q11.2-q13.1区域2个拷贝均为母源。依据母源染色体的来源，分为异源和同源2种亚型，约占25%。（3）印记中心缺陷为包括调控15q11.2-q13.1区带基因的印记中心缺失或表突变，所占比例<5%。另外，SNORD等关键基因变异、母源15号染色体罗伯森易位等也是导致该疾病的原因之一^{［3, 4, 5］}。

PWS具有较大临床异质性，但不同遗传分型和亚型总体临床表现差异不大。

1.特殊面容：双额径窄、面颊丰满、杏仁眼、外眼角上斜、上唇薄、嘴角向下，部分有小颌畸形。

2.不同年龄期特征变化：胎儿期胎动少^［6］，婴儿期呈现肌张力低下、喂养困难和营养不佳，1~2岁开始食欲亢进、肥胖，在青春期前或青春期即出现肥胖相关的并发症。

3.神经和心理行为问题：多有轻或中度神经发育延迟或学习障碍，运动和语言发育落后比较明显；常有易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、言语重复、偷窃和撒谎等行为问题；痛阈高，常有自损皮肤现象；部分有癫痫发作。

4.性发育不良：隐睾、小阴茎或阴唇发育不良等比例高。到“青春期”年龄时，大部分患儿有低促性腺激素性腺发育不良，也有少部分患儿因肾上腺皮质功能早现出现阴毛早现。

5.骨骼系统：部分患儿有髋关节发育不良（多为轻度）；随着年龄增大可出现脊柱侧弯（可到30%以上）。身材偏矮，幼儿期可骨龄落后，但即便性发育发育不良的PWS患儿，到“青春期”年龄时，骨龄往往加快，终身高偏矮。

6.其他：新生儿和婴幼儿期常有中枢性呼吸暂停，肥胖后易发生梗阻性呼吸障碍。婴儿期体温不稳定，肤色偏白、毛发较黄，唾液黏稠（嘴角可结痂），小手小足、上肢尺侧腕部缺乏弧度，部分有斜视等。

针对PWS多系统多脏器损伤及可能并发症，进行必要的辅助检查，包括肥胖和代谢综合征相关指标等检测，性器官影像学、促性腺激素和性激素水平检测，髋关节和脊柱影像学检查，脑电图和颅脑影像学，睡眠呼吸监测及智力和心理行为学评估等。

遗传学检测有助于PWS确诊，15q11.2-q13.1区域甲基化特异性PCR或甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（methylation-specific multiples ligation-dependent probe amplification，MS-MLPA）可确诊99%以上PWS（除极少数关键基因变异患儿外），其中MS-MLPA既可分析甲基化异常（确诊PWS），还可分析拷贝数异常（初步分型），是最佳方法。然而，甲基化特异性检测疾病谱窄，需要医生考虑到本病，限制本病早诊早治。染色体芯片、荧光原位杂交、基因测序等方法均仅能检出部分PWS。以往认为测序只能发现<1%基因变异患儿，随着测序分析能力提升，基本能发现缺失型PWS^［4］。

1993年Holm等^［7］发表了PWS临床诊断标准，包括8条主要标准（每条记1分）、11项次要标准（每条记0.5分）和8条支持依据（不计分）；其中0~3岁诊断要求≥5分（其中主要标准>4分），>3岁要求≥8分（其中主要标准>5分）。2001年Gunay-Aygun等^［8］建议将原主要标准中最后2条删除（即食欲亢进和15q11.2-q13.1区域缺失）。

1.主要诊断标准：（1）新生儿和婴儿中枢性肌张力低下，随年龄增加逐渐改善；（2）婴儿期出现喂养困难；（3）12月龄至6岁，体重迅速增加（>2 s）；（4）婴儿期特征性面容（长颅、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、口角向下，>3点）；（5）性腺功能减退，生殖器官发育不良（下丘脑性）；（6）6岁前整体发育延迟，6岁后轻或中度神经发育延迟或学习障碍。

2.次要诊断标准：（1）胎儿期胎动少，婴儿期无生气或哭声弱小，随年龄渐改善；（2）特征性行为问题（易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、言语重复、偷窃和撒谎，>5点）；（3）眼睛内斜视、近视；（4）6岁时身材仍矮小（无遗传背景及生长激素干预）；（5）与同龄儿相比小手（<P₂₅）或小脚（<P₁₀）；（6）上肢尺侧腕部缺乏弧度；（7）睡眠紊乱和（或）睡眠呼吸暂停；（8）唾液黏稠；（9）语言清晰度欠佳；（10）色素减退（与家族其他成员比，皮肤头发颜色浅）；（11）有自损皮肤现象。

3.支持证据：（1）痛阈高；（2）不易出现呕吐；（3）婴儿期体温不稳定，年长儿及成年人体温敏感性改变；（4）肾上腺皮质功能早现；（5）脊柱侧凸或后凸；（6）骨质疏松；（7）智力拼图游戏中显示超常机能；（8）神经肌肉检查正常。

所有临床诊断患儿均应该进行遗传学检测以确诊，已有多例PWS合并其他遗传病的报道^{［9, 10］}，诊断时应予以注意。PWS早期需要与会导致“松软儿”的脊髓性肌萎缩症、肌营养不良等疾病鉴别；婴儿期后主要与瘦素缺乏症、Laurence-Moon综合征、Bardet-Biedl综合征、Alström综合征和Cohen综合征等有肥胖表型的疾病鉴别。

尚无治愈PWS的方法，建议转由经验丰富多学科团队进行长期对症和康复等治疗和管理，以维持合理营养摄入、改善生长发育、矫正发育行为、提高生存质量、延长寿命。

1.家庭宣教：确诊后对父母心理指导，及时调整心态；然后仔细与父母宣教疾病知识。作为一种遗传病，需要终身随访和干预管理，需要家长和社会多方参与管理，养成良好生活方式和性格。

2.饮食和营养管理：1岁内主要解决喂养困难问题，可采用大孔眼的奶瓶以少量多次的方式喂养以解决营养摄入不足的问题，必要时采用短期鼻饲。1岁后关注摄食相关的行为问题，从小建立合理饮食、运动等良好生活方式，完全可以预防肥胖的发生。对于已经发生肥胖、高血糖等并发症患儿，可以给予胰岛素增敏剂（如二甲双胍）、胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂等，甚至胰岛素进行治疗。

3.重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）干预：rhGH不仅对体型、体脂等有好处，早期治疗可能对精神行为也有一定益处。认为在确诊后就应rhGH治疗（国内共识建议3月龄开始治疗），婴幼儿起始剂量为0.05 U/（kg·d），大龄儿童可从0.1 U/（kg·d）起始，每3~6个月根据临床反应和类胰岛素生长因子-1水平可逐渐调整到（0.1~0.2）U/（kg·d）。rhGH治疗患儿类胰岛素生长因子-1水平应低于健康同龄人正常范围的上限。除rhGH治疗常规检测外，婴儿期还需定期评估肝功能，之后还要定期评估脊柱和骨龄等情况。脊柱侧弯、糖尿病不是rhGH治疗禁忌证，但需注意严重肥胖、控制不良的糖尿病、严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤以及精神疾病等情况^［4，11］。

4.生殖发育干预：女性阴唇发育异常无需干预；6月龄内男孩低位隐睾可以考虑用双氢睾酮、人绒毛膜促性腺激素或促性腺激素释放激素促进睾丸下降；高位隐睾或药物处理无效的低位隐睾需要手术矫正。错过睾丸固定手术，需要切除萎缩睾丸，以防止恶变。青春期性发育不良者可以性激素（雌激素和睾酮）替代治疗，改善第二性征、男女体型，增加骨骼钙化，提高患儿自信心^{［3, 4］}。

5.心理行为矫治和康复：对于皮肤损伤、强迫及刻板行为等，除了可在青春期通过控制治疗、精神治疗、联合精神用药改善之外，还有报道小剂量利培酮亦可改善。通过医疗机构和家庭，针对运动、语言等发育落后，自闭、多动、强迫等问题，进行适当康复训练，提高日常生活活动能力等。

6.其他干预：气道梗阻者需要观察有无打鼾及呼吸暂停，防止呼吸道阻塞窒息死亡，必要时行扁桃体和腺样体切除术。脊柱侧弯可以支架等矫正，严重者（>45°）可能需要手术治疗矫正。

国外也有一些控制食欲、改善心理行为的药物研究，部分已在临床试验阶段，如GLP-1受体激动剂、大麻类药物、生长激素类似物抑制食欲，并控制体型；刺激迷走神经改善行为^［12］。在病因治疗方面，已有关键基因定位的去甲基化探索研究^［13］。

PWS父母再生育风险总体不高（<1%），但父母有染色体易位、印记中心缺失、生殖细胞嵌合体和关键基因变异，则再发概率很高，因此再生育则可以考虑辅助生殖技术，进行移植前诊断。染色体结构异常导致的缺失型、生殖细胞嵌合体和关键基因变异的PWS患儿，后代再发风险的可能性非常高，加上PWS本身有智力和行为异常，以及性发育不良可能，多不建议该家庭再生育。而单亲二倍体和表突变，如果精子、卵子和受精卵的去甲基化和甲基化修饰正常，后代基本正常。

PWS是由于父源染色体15q11.2-q13.1区域缺失或印记基因的功能缺陷所致的罕见印记遗传病。早期以肌张力减低和喂养困难，幼儿期后以肥胖、性发育不良和智力发育迟缓为主要临床特征。MS-MLPA检测为最可靠方法。早诊早治有助于提高患儿生存质量、延长寿命。