近年来我国甲状腺疾病患病率逐年升高，最新的流行病学调查发现甲状腺疾病的总患病率已超过50%，其中，甲状腺功能减退症（甲减）患病率高达到13.9%^［1］，而甲减的诊治仍存在诸多问题，包括肥胖、老年人、儿童及孕妇在内的特殊人群尤为突出：肥胖可能是近年来甲减患病率快速增长的重要原因之一，其发病机制和干预措施是研究的前沿热点；老年人亚临床甲减（SCH）患病率最高，而诊断标准和治疗策略尚有争议；妊娠期SCH和低甲状腺素血症的危害和治疗是目前国际上的焦点问题；儿童的先天性甲减（CH）的筛查和诊治也存在不容忽视的问题。这些特殊人群在甲减诊治方面面临的问题需要高度关注。

近年来，甲减尤其是SCH患病率快速增长的具体原因尚不清楚。识别甲减患病率增加的危险因素，从而提出针对性的预防措施，是目前公共健康领域的重要研究方向。越来越多的临床与基础研究显示，除了自身免疫等经典因素，肥胖也可能是甲减的重要病因^［1］。

1.临床研究：既往研究发现，不论成人还是儿童，体质指数（BMI）与血清促甲状腺激素（TSH）水平均呈正相关^{［2, 3, 4, 5］}。笔者的研究亦得到类似结论：血脂水平与SCH患病风险呈正相关^［6］；肥胖人群血清TSH水平升高、游离甲状腺素（FT₄）降低，且男性甲减发病风险增加^{［7, 8］}；具有不健康代谢表型（代谢健康型肥胖、代谢异常型非肥胖、代谢异常型肥胖）的人群甲减发病率升高，肥胖和代谢异常均与甲减发病风险增加相关^［8］，这些结果均提示肥胖是甲减发生的重要危险因素。队列研究证实，有效减重的肥胖患者血清TSH显著降低^［9］。然而仍有不同的观点认为，甲减是导致肥胖的“因”，而非“果”。因此亟需大规模减重队列研究以明确肥胖与甲减的因果关系，探索减重在防治甲减中的作用。

2.机制研究：笔者的研究发现甲状腺是脂毒性的靶器官，并成功构建了肥胖诱导的甲减动物模型，该模型的甲状腺功能由SCH向临床甲减逐渐进展，与人类甲减自然病程相似^［10］。其他研究团队的跟随研究也证实了肥胖引起脂质在甲状腺组织异位沉积，诱发脂毒性进而影响甲状腺功能^［11］。笔者的进一步研究发现肥胖抑制甲状腺球蛋白的分泌功能、钠碘转运体的摄碘功能及甲状腺过氧化物酶的催化活性，而内质网应激和线粒体膜孔开放增加导致的甲状腺细胞内环境稳态失衡是肥胖导致甲状腺激素生物合成减少的关键机制^{［12, 13］}。肥胖还可诱发甲状腺周围和滤泡间的结缔组织中肥大细胞浸润、刺激组织炎症状态，也是导致甲减的诱因^［14］。

肥胖对甲状腺的影响是一新的研究领域，此前未被关注。现有研究支持肥胖可能是近年来甲减患病率快速增长的重要原因之一。这应当引起高度重视，建议在肥胖人群中加强甲状腺功能的筛查；肥胖合并甲减的患者在补充甲状腺激素的同时，还要强化减重治疗。

随着年龄的增加，甲减的患病率明显升高。SCH是老年人中最常见的甲状腺疾病，患病率高达19%~20%^{［15, 16］}，其中90%属于轻度SCH。老年人群SCH的诊断、危害和治疗存在诸多争议，也是近年来老年健康和甲状腺疾病领域的研究热点。

1.老年人群甲减的诊断：健康老年人下丘脑-垂体-甲状腺轴随增龄而变化，主要表现为血清TSH水平升高。这种变化可能是一种保护机制，与老年人代谢减慢及TSH对甲状腺激素反应的敏感性下降有关。血清TSH随增龄而升高，主要影响TSH正常参考范围的上限^［16］。是否应用年龄特异性的TSH正常参考值来诊断老年人甲减是目前面临的重要临床问题之一。采用普通人群TSH参考范围和年龄特异的TSH参考范围对同一老年人群（≥65岁）分别进行分析发现，SCH的患病率分别是19.87%和3.30%，如此大的差异需认真反思是否存在老年人甲减的过度诊断及继而带来的过度治疗^［16］。据此，采用年龄特异性血清TSH参考范围对老年人甲状腺疾病进行诊断应该是合理的建议，但迄今尚未有令人信服的证据证明改变老年人TSH的参考范围对后续健康结局的影响。因此目前临床诊断还是采用普通成人的TSH参考范围。笔者认为，建立我国年龄特异性TSH参考范围是国家健康管理标准化和临床的迫切需要，也是本领域未来的研究热点，需尽快开展我国多中心临床队列研究来提供制定老年人特异性TSH参考范围的证据。

2.老年SCH的危害：老年SCH与心血管疾病、死亡风险之间的关系尚不明确。目前有限的临床研究发现老年SCH患者TSH≥10 mU/L时心血管事件的发生风险升高，而对老年人尤其是高龄老年人的认知功能、生活质量及寿命的影响不明确^{［17, 18］}。

3.老年SCH的治疗：目前研究未发现甲状腺激素替代治疗能降低老年SCH患者心血管风险和改善老年SCH认知功能及症状^［19］。由于老年患者尤其是一般情况较差者，过度治疗引起的心血管系统疾病和骨质疏松的风险较高^［20］。目前建议应基于TSH升高的程度、患者的年龄和预期寿命、潜在的相关危险因素及合并疾病等，对老年SCH患者进行个体化的左甲状腺素（L-T4）替代治疗^［21］。但目前采用的疾病危险和治疗不良反应风险分层及治疗目标均来自有限的临床数据和专家经验，缺乏强有力的临床证据支持。

老年人SCH目前面临缺乏特异性诊断标准、危害不明确、治疗获益的证据不足及过度治疗等问题。结合上述情况，笔者建议对于老年人SCH，首先要做好老年人综合评估（CGA），明确患者的整体健康状态。合并多种基础疾病、衰弱的老年SCH患者更易出现替代治疗的不良反应，需平衡L-T4的疗效与是否过度治疗。老年SCH患者，尤其是轻度SCH者的治疗更应保守，治疗目标更加宽松，治疗过程中需动态进行CGA，关注心房颤动、骨质疏松、肌少症和衰弱等的发生和发展情况，及时调整TSH的控制目标和L-T4的剂量。

CH是引起儿童智力及体格发育落后的常见疾病之一。全球范围内，新生儿CH发病率为1/2 000~1/3 000，我国约1/2 000。近年来，CH发病率有所上升，可能与新生儿筛查的普及和TSH筛查阈值变化有关^［22］。CH的筛查、诊断和治疗也存在尚需解决的问题。

1.CH的筛查：目前新生儿足底血TSH的筛查，早期识别了绝大多数CH患儿，但仍存在需要注意的问题：TSH筛查无法检出中枢性CH及TSH延迟升高的患儿；早产儿、低出生体重儿、重症患儿、出生48 h内及多胞胎等患儿可出现筛查假阴性；而围产期碘暴露、母亲摄入碘过量或不足、服用抗甲状腺药物及甲状腺自身抗体阳性均能导致新生儿暂时性甲减。围产期的CH筛查也是近年来关注的热点，若有胎儿甲状腺肿、异常家族史以及已知基因缺陷等需进行产前诊断。笔者认为对CH高危人群的筛查还需进一步加强，以弥补足底血筛查的不足，尽量避免漏诊。而对于初筛阳性者，应由专业团队仔细鉴别，避免误诊误治，给家庭和社会带来不必要的负担。

2.发病机制：近年来，随着遗传学的快速发展，有关CH遗传病因的研究也在不断深入。约65%的CH病例由甲状腺发育不良引起，小部分存在甲状腺激素合成缺陷。影响甲状腺发育的基因包括：NKX2-1、NKX2-5、TTF-2、NKX2、TTF-1、PAX-8及TSHR；甲状腺激素合成障碍相关基因包括Tg、TPO、DUOX1、DUOX2、SLC26A4、SLC5A5及DEHAL1等^［23］。先天性中枢性CH常见突变基因包括IGSF1、TBL1X及IRS4。家族性甲状腺发育不良、中枢性甲减以及综合征相关CH的患儿建议行基因检测。随着分子诊断技术的发展，CH遗传学的发病机制将更加明晰。

3.治疗：CH患儿尽早补充甲状腺素有助于改善神经系统发育的结局。妊娠20~22周超声评估发现胎儿因甲状腺体积过大致气管阻塞或合并进行性羊水过多者，除积极进行产前诊断外，亦需进行产前治疗：若孕妇甲状腺功能正常，可羊膜内注射甲状腺素；如孕妇甲减，建议口服甲状腺激素治疗^［23］。但轻度甲减（TSH：6~20 mU/L且FT₄正常）给予L-T4治疗是否受益仍缺乏充分的临床证据。L-T4的液体剂型亦可用于婴幼儿，但药物浓度的稳定性限制了其应用。未确诊为永久性CH的患儿，2~3岁神经系统发育相对完善时需重新评估甲状腺功能。2岁内过度治疗亦可导致智力下降、注意力缺陷多动障碍。CH患儿易合并其他畸形，以心脏为主，肾脏、泌尿道、胃肠道和骨骼系统均可受累。CH患儿经过早期诊断及适当治疗，大多预后良好，20%~25%的青少年患者有轻度和亚临床听力障碍^［24］。个体化多学科监测和诊疗是治疗的关键。当患儿长为成人时，需要保证治疗的连续性，从而获得长期良好的预后。

CH的治疗重点是及时开始、充分治疗、密切监测和尽快达标。而目前的资料显示我国的CH患儿绝大部分在出生后2个月内确诊，但经治疗后3个月内的达标率很低，可能对患儿的智力发育造成影响。因此，笔者强调需积极充分治疗：首先是起始治疗剂量标准化，目前推荐L-T4的起始剂量是10~15 μg·kg^-1·d^-1；对于严重的CH患儿，建议采用最大起始剂量（15 μg·kg^-1·d^-1）；而对于轻度和中度CH患儿，可采取推荐剂量的下限开始治疗。其次，要密切监测甲状腺功能，及时调整L-T4用量，使甲状腺功能尽快恢复正常，达到更好的治疗效果。

目前对于妊娠期临床甲减的危害与治疗已较为明确，而妊娠期SCH及单纯低甲状腺素血症的危害及治疗是否获益仍存在争议，也是目前研究的焦点。

多项研究发现，妊娠期SCH增加不良妊娠结局的风险，但结果并不一致，可能与研究采用的TSH上限切点值不同、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）的状态等因素有关^{［25, 26, 27］}。国内研究多提示妊娠期SCH与流产相关，TPOAb阳性进一步增加妊娠期SCH孕妇流产的风险，L-T4治疗妊娠期SCH或可降低流产风险^{［27, 28］}。妊娠期SCH对胎儿神经智力发育的影响尚不明确，相关的大型临床研究及治疗获益将是未来甲状腺领域研究的热点之一。相继发表于《新英格兰医学杂志》的两项大型临床研究：产前甲状腺筛查（CATS）研究和妊娠期SCH治疗（即TSH）研究均未观察到L-T4治疗妊娠期SCH或低甲状腺素血症对后代智商评分有改善，可能与起始治疗时点（孕中期）太晚有关^{［29, 30］}。由于大型随机对照研究疗效仍存在争议，目前对于妊娠早期TSH>2.5 mU/L，而低于妊娠期特异性参考范围上限的患者，治疗的必要性仍需更多的临床研究证实。国内一项小规模前瞻性干预研究提示，给予妊娠期SCH妇女L-T4治疗，其后代14~30月龄的神经智力发育与对照组无差异^［31］。鉴于孕早期替代治疗达标的迫切性，目前相关指南建议采用较大剂量的L-T4起始治疗，但治疗过程中高甲状腺素血症出现的风险增加，也有报道妊娠期高甲状腺素血症会影响后代脑灰质和皮层体积，提示妊娠期SCH的过度治疗可能也存在风险^［32］。要重视过度治疗的危害，密切监测，及时调整用量，保证各项指标在目标范围内。还需进一步开展相关研究来明确过度治疗的危害，给临床提供合理治疗的依据。笔者认为，对于妊娠期甲减，强调早治疗，尤其是妊娠前8周很可能是治疗的关键时期。不论是临床甲减还是SCH，这一时期均应积极给予替代治疗，既要尽快让TSH达标，又要尽量避免过度治疗。采用合适的L-T4起始剂量、密切监测甲状腺功能及医生充分了解人绒毛膜促性腺激素和甲状腺功能随孕周的变化规律和人工辅助生殖药物的影响，均有助于快速、有效地将TSH控制达标，同时减少治疗过度，避免潜在危害。

单纯低甲状腺素血症对胎儿发育的影响尚有争议。虽有研究报道单纯低甲状腺素血症与妊娠期高血压、糖尿病有关，但单纯低甲状腺素血症和不良妊娠结局的关系还不确定^{［33, 34］}。迄今为止，尚未发现L-T4干预可改善低甲状腺素血症对后代神经认知功能的影响。美国甲状腺学会（ATA）妊娠指南^［35］不推荐对单纯低甲状腺素血症妇女进行L-T4治疗；但是欧洲甲状腺学会妊娠和儿童SCH管理指南推荐，妊娠早期发现的单纯低甲状腺素血症患者应给予L-T4治疗^{［36, 37］}。我国指南推荐寻找妊娠期单纯低甲状腺素血症的原因（铁缺乏、碘缺乏或碘过量等）并对因治疗^［38］。各国指南推荐条款不一致，主要原因是缺乏高质量的临床证据支持。关于妊娠期单纯低甲状腺素血症的诊断，需关注的是妊娠中晚期的FT₄的特异性正常值下限较非孕期参考值有明显下降，如采用非孕期参考值会导致过度诊断和过度治疗。同时应高度关注妊娠中晚期的铁缺乏、孕期食用无碘盐导致的碘缺乏及过量服用含碘营养品或药物导致的碘过量等问题，这些是目前我国妊娠中晚期低甲状腺素血症的常见原因。建议积极筛查低甲状腺素血症的原因并及时纠正，而不是首先补充L-T4。

此外，甲状腺功能正常的甲状腺自身抗体阳性可能增加流产、早产等风险，国内指南^［38］推荐对于既往有不明原因流产史且TPOAb阳性的妊娠期妇女，小剂量L-T4治疗可能有益且风险较小。但已有大型临床研究显示，对于甲状腺功能正常的TPOAb阳性且有不孕或流产史的妇女，孕前L-T4治疗未能改善胎儿成活率或辅助生殖成功率，替代治疗的必要性及风险尚需深入研究^{［39, 40］}。笔者认为，此类患者的治疗不宜过于积极，要结合不良妊娠史以及TSH水平综合评估，还要积极筛查是否合并其他潜在的自身免疫性疾病。

甲减的危害不容忽视，近年来其患病率的急剧增加给防治带来巨大的压力，亟需实现甲减的规范化、个体化及精准诊疗。肥胖、老年、孕妇及儿童等特殊人群的甲减的诊治是目前临床面临的难题，也是多个相关领域的研究热点。近年来随着临床和基础研究的进展，相关的诊治指南和共识不断涌现，对这部分特殊患者的诊断和治疗提供了一定的帮助，但要清醒地认识到还有很多临床问题迫切需要解决，而这些问题的解决依赖于高质量的临床证据。这就要求尽快开展设计严谨、针对性强、大规模及多学科合作的多中心临床研究，为临床诊疗提供高质量证据，切实解决特殊人群甲减临床诊疗中的问题，提升甲减的诊疗水平。同时，还要重视对肥胖等代谢疾病在甲减发病中的作用和机制的认识，将开拓甲减预防的思路，构建有效的甲减预防体系，推动健康中国的建设。