炎症性肠病（IBD）是一类肠道慢性炎性免疫性疾病。近年来不同靶点的生物制剂和小分子制剂用于治疗IBD，同时也带来机会性感染，其中潜伏结核感染再激活的危害较大。我国是结核病高发地之一，临床医生对生物制剂和小分子制剂诱发的潜伏结核感染再激活高度重视。本文回顾生物制剂和小分子制剂等药物相关的潜伏结核感染再激活的风险，以及国内外指南的诊疗推荐，期望能为IBD合并潜伏结核感染的患者在应用这些药物时提供参考。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一类肠道慢性炎性免疫性疾病，可引起肠梗阻、瘘管形成、肠穿孔、腹腔脓肿、消化道出血、癌变等多种并发症，亦可合并坏疽性脓皮病、结节性红斑、原发性硬化性胆管炎等多种肠外表现，严重影响患者生活质量。近年来多种不同靶点的生物制剂和小分子制剂相继被批准用于IBD治疗，包括英夫利西单克隆抗体（单克隆抗体以下简称"单抗"）、阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗和托法替布等[1]。临床研究显示这些药物治疗IBD具有较好的疗效和安全性，故临床应用较广泛[2,3,4,5,6]。自2020年始，新型生物制剂乌司奴单抗、维得利珠单抗纳入我国医疗保险，后续将会有更多IBD患者使用这些药物。
真实世界研究显示机会性感染是生物制剂与小分子制剂的主要不良反应之一，其中潜伏结核感染再激活受到研究者的高度关注。自19世纪末，结核病仍是造成人类疾病和死亡的主要原因之一[7]。据世界卫生组织统计，2020年中国新发结核病例数约为84万，发病率为59/10万，是结核高发国家之一[7]。结核病的主要受累器官是肺，但几乎可播散至全身任何组织和器官，包括肠道、淋巴结、腹膜、脑膜等。感染结核分枝杆菌后，大部分免疫力正常的感染者既无临床症状又不排菌，仅结核菌素试验或γ-干扰素释放试验阳性，称为潜伏结核感染；当机体处于免疫抑制状态时，潜伏感染的结核分枝杆菌重新活动和增殖，演变为活动性结核感染[8]。
临床医生迫切需要了解IBD患者应用生物制剂和小分子制剂发生潜伏感染的风险及应对措施。本文结合目前国内外最新文献，对生物制剂和小分子制剂相关潜伏结核感染再激活的风险及应对措施进行综述，期望提高临床医生的认识，也希望将来有更多我国真实世界的数据提供预防和治疗的依据。
结核肉芽肿破坏是潜伏结核感染再激活的主要因素。结核肉芽肿的形成和破坏的机制为宿主通过吸入含菌的气溶胶感染结核分枝杆菌，进入机体肺泡内的结核分枝杆菌被肺泡巨噬细胞吞噬，一部分结核分枝杆菌被清除，另一部分可抵抗细胞内溶酶体的消化，持续存活在肺泡巨噬细胞内。寄生于巨噬细胞内的结核分枝杆菌转移到肺间质，被树突状细胞识别，激活区域淋巴结内的T淋巴细胞和B淋巴细胞。各种免疫细胞被募集到结核感染区域，与被吞噬的结核分枝杆菌共同形成结核肉芽肿。结核肉芽肿内，结核分枝杆菌的增殖与机体的抗结核免疫构成动态平衡，形成潜伏结核感染。多种细胞因子，包括肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、干扰素、白细胞介素（interleukin，IL）-12等，均参与了这种动态平衡。一旦机体的免疫状态受到抑制，动态平衡被打破，结核分枝杆菌的增殖、播散不受控制，就会出现潜伏结核感染再激活。造成这种免疫失衡的常见原因包括人类免疫缺陷病毒感染、营养不良、恶性肿瘤、免疫抑制等。
TNF-α是抗结核免疫中的关键细胞因子，在结核肉芽肿的形成和维持中发挥着重要作用，主要体现在以下3个方面：参与炎性细胞向感染灶的募集、增强巨噬细胞的吞噬和细胞内杀菌能力，以及维持巨噬细胞的活力[9]。TNF-α合成缺陷或抗TNF-α单抗可造成结核肉芽肿形成延迟或障碍，破坏肉芽肿的结构，增加结核分枝杆菌播散的风险。
应用抗TNF-α单抗治疗的免疫疾病患者出现潜伏结核感染再激活的风险为普通人群的2 ~ 8倍，以发生肺外结核感染为主[10]。使用抗TNF-α单抗治疗发生潜伏结核感染再激活的风险与原发疾病、所在地区、是否合并使用免疫抑制剂等因素相关。韩国国家数据库统计了2005年到2009年期间8421例使用了抗TNF-α单抗的患者，其中102例出现结核感染，发生率为1017/100 000人·年，亚组分析显示IBD患者的结核发病率最高，其次为类风湿关节炎和银屑病关节炎[11]。另外有研究显示，抗TNF-α单抗联合免疫抑制剂会更为显著地增加结核分枝杆菌感染的风险。一项包含40项随机对照临床试验的系统综述共纳入10 010例使用抗TNF-α单抗的患者（合并使用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤者4241例），结果显示抗TNF-α单抗合并用药组结核感染风险显著高于免疫抑制剂组、抗TNF-α单抗单药组和安慰剂对照组[12]。
维得利珠单抗是抗整合素ɑ4β7单抗，特异性结合T淋巴细胞表面的整合素α4β7，阻断整合素α4β7与肠道内的黏膜地址素细胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）的结合，抑制T淋巴细胞向肠道炎症区域的迁移。除了肠道内特异表达的MAdCAM-1外，整合素α4β7还可与上皮细胞表面的血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）结合，尤其是在肺部感染的状态下，肺上皮细胞表面的VCAM-1上调，介导T淋巴细胞向肺上皮细胞的迁移。抗整合素ɑ4β7单抗可拮抗这一部分作用，阻止T淋巴细胞向肺内迁移，因此可能造成潜伏结核感染再激活[13]。
现有临床研究和真实世界研究数据显示维得利珠单抗导致潜伏结核感染再激活的风险较低。一项维得利珠单抗诱导和维持治疗克罗恩病（Crohn′s disease，CD）的临床研究发现，在维持治疗阶段，随访52周后，维得利珠单抗治疗组的308例患者中仅1例潜伏结核感染[4]。维得利珠单抗全球安全性数据库统计了从2014年至2018年的208 050患者·年，共报道5例CD患者及4例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者发生结核感染，其中1例CD和1例UC患者曾应用抗TNF-α单抗治疗[14]。一项维得利珠单抗的长期安全性研究收集了从2009年5月22日到2017年10月31日来自39个国家近400个研究单位的临床试验数据，显示2243例中重度UC或CD患者中，4例确诊原发性肺结核，均来自结核高发国家，其中1例由潜伏结核感染进展为活动性结核感染[15]。一项系统综述统计了2015年至2017年共9项关于维得利珠单抗的真实世界疗效和安全性研究，总共包含1565例欧美IBD患者，仅1例肺结核[16]。另一项来自中国台湾的真实世界研究从2017年10月至2021年5月纳入37例应用维得利珠单抗的中重度UC患者，未见结核感染报道[17]。唐健等[18]一项回顾性研究纳入2020年11月至2022年5月共45例CD患者，随访至52周未见新发活动性结核感染。
乌司奴单抗是人源性靶向结合IL-12/23p40亚单位的单抗，通过拮抗IL-12p40亚单位，阻止树突状细胞向结核感染部位的迁移，抑制CD4+T细胞激活，削弱抗结核免疫应答，可能诱发潜伏结核感染再激活[19]。
现有研究表明乌司奴单抗是一种较安全的药物，尤其是不合并使用其他免疫抑制剂时，出现感染的概率较低[20]。一项乌司奴单抗治疗CD患者的临床试验共纳入507例患者，仅1例患者在乌司奴单抗治疗后的第10个月发生活动性结核感染，三联抗结核治疗后好转[5,21]。一项长期安全性研究中，1例筛查结核感染阴性的患者接受每8周1次乌司奴单抗治疗，第44至96周期间常规随访筛查γ干扰素释放试验阳性，并在支气管毛刷涂片中找到结核分枝杆菌[22]。多项乌司奴单抗治疗CD的多中心真实世界研究显示，中位随访时间在45.6周至57.2周不等，纳入患者104 ~ 167例，均无结核感染报道[23,24,25]。除CD外，乌司奴单抗用于治疗自身免疫性疾病也有较好的安全性，仅有少数发生结核感染的案例报道。乌司奴单抗治疗中重度银屑病关节炎患者的临床试验中，乌司奴单抗治疗组的61例患者中有1例患者出现潜伏结核感染再激活[26]。乌司奴单抗用于治疗系统性红斑狼疮的临床试验中，乌司奴单抗组60例患者随访24周未见结核感染报道[27]。
托法替布是一种新型口服Janus激酶（JAK）1、JAK3抑制剂，通过抑制JAK-STAT通路抑制多种细胞因子的效应[28]。目前与应用托法替布相关的结核感染数据在IBD人群中比较有限，仅在风湿免疫性疾病的应用中有报道。
Winthrop等[29]回顾托法替布用于治疗类风湿关节炎的Ⅱ、Ⅲ期临床试验和长期推广研究，发现3196例托法替布组的患者中有26例出现结核感染，在机会性感染中的占比最高，大多发生于结核高发地区，从开始用药至出现结核感染的中位时间为64周；其中2例患者既往分别有活动性结核和潜伏结核感染史，均已经足疗程抗结核治疗，基线筛查γ干扰素释放试验或结核菌素试验为阳性，被纳入到Ⅲ期临床试验，用药期间均出现活动性结核感染。Cohen等[30]一项托法替布的大型综合安全性分析显示，7061例应用托法替布的类风湿关节炎患者中，38例（0.5%）出现结核感染，发病率为0.2/100人·年[30]。
抗TNF-α单抗诱发潜伏结核感染再激活的不良反应较明确，欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）、亚洲克罗恩病和溃疡性结肠炎组织、美国胃肠病协会、世界卫生组织、中华医学会等多个学会和卫生管理机构发布的指南均推荐在启用抗TNF-α单抗治疗前应筛查潜伏结核感染，筛查方法包括胸片、结核菌素试验和γ干扰素释放试验等[31,32,33,34,35]。由于处于免疫抑制状态的IBD人群中，结核菌素试验和γ干扰素释放试验的结果存在假阴性的可能，筛查结果为阴性不能完全排除潜伏结核感染。ECCO指南推荐在诊断IBD时和启动抗TNF-α单抗治疗前均应进行潜伏结核感染的筛查，并可考虑在应用抗TNF-α单抗期间定期监测潜伏结核感染[31]。当患者在筛查中发现存在潜伏结核感染时，应进行预防性抗结核治疗；若无紧急情况，抗TNF-α单抗应至少延迟至抗结核治疗开始后的1个月再启动[31]。不同国家和地区推荐的抗结核治疗方案有所不同，异烟肼单药治疗12个月或异烟肼联合利福平治疗3个月均显示出较好的疗效，保护率超过90%[36]。另外也有随机对照研究显示异烟肼单药治疗6个月和9个月对结核感染的保护率分别为60% ~ 80%和90%[37]。ECCO指南推荐预防性抗结核治疗的疗程为6 ~ 9个月，延长疗程可能造成服药依从性下降和肝毒性的不良反应[32]。我国是结核病高发地区，对于合并潜伏结核感染的患者，2021年《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议》推荐预防性抗结核治疗3周后再启动抗TNF-α单抗治疗，疗程同ECCO指南；对于活动性结核感染的患者，应停止使用生物制剂，并立即予规范抗结核治疗[38]。
目前已有数据还不足以充分说明维得利珠单抗在潜伏结核感染和既往结核感染史的患者中应用的风险，我国生物制剂专家建议推荐潜伏结核感染的患者用药期间定期监测，视患者具体情况酌情预防性抗结核治疗[38]。
乌司奴单抗诱发的潜伏结核感染再激活在IBD以及银屑病患者中仅有少数个案报道，与抗TNF-α单抗相比，感染风险较低。国外指南中未见相关推荐。然而我国的结核发病率较高，我国生物制剂专家建议强调启动乌司奴单抗治疗前结核病筛查和预防性抗结核治疗的重要性[38]。
潜伏结核感染再激活在JAK抑制剂相关机会性感染中最为常见。美国风湿病协会及ECCO的指南中推荐应用JAK抑制剂前应筛查γ干扰素释放试验和结核菌素试验（有卡介苗接种史者首选γ干扰素释放试验），潜伏结核感染患者使用JAK抑制剂前应接受抗结核治疗至少1个月；如痰抗酸杆菌阳性，则诊断为活动性结核，应暂缓JAK抑制剂，需首先完成足疗程的抗结核治疗[31,39]。
随着生物制剂与小分子制剂在IBD中的应用，其相关的潜伏结核感染再激活的风险受到越来越多的关注。目前已有大量研究阐释了潜伏结核感染再激活与抗TNF-α单抗的相关机制及临床数据，然而针对维得利珠单抗、乌司奴单抗、JAK抑制剂等新型生物制剂和小分子制剂期间出现潜伏结核感染再激活研究尚少，现有数据不足以全面评估其风险。随着应用新型生物制剂的人群逐渐丰富，我们会获得更多真实世界研究的数据，未来将会有更多的循证医学的证据提供给临床医生参考，为IBD合并潜伏结核感染者，提供最为合理的结核感染筛查、预防和治疗策略。
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