探讨新生儿脲原体脑膜炎的临床特征和诊治方式。
回顾性分析2021年湖南省儿童医院新生儿科收治的2例新生儿脲原体脑膜炎患儿临床资料，以“新生儿”、“早产儿”、“脲原体”、“解脲支原体”、“脑膜炎”、“颅内感染”、“中枢神经系统感染”、“脑炎”、“infant”、“neonate”、“newborn”、“ureaplasma”、“mycoplasma urealytium”、“meningitis”、“central nervous system infection”、“brain”为检索词，检索中国知网、万方数据库、中华医学期刊全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase和Web of Science自建库至2022年3月的相关文献，总结新生儿脲原体脑膜炎的临床特点、诊疗经过及预后。
病例1，女，胎龄33+3周，生后第2天发现颅内出血及脑室扩张，脑脊液检测示脑膜炎、培养阴性，抗感染治疗无好转。生后30 d脑脊液宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）及23S rRNA检测提示解脲脲原体感染。多西环素治疗21 d，mNGS转阴但停多西环素23 d后脑脊液mNGS、解脲脲原体培养再次提示解脲脲原体感染，改多西环素和红霉素二联抗感染。随访至6月龄无神经系统发育迟滞。病例2，男，胎龄26周，生后第10天发现颅内出血及脑室扩张，脑脊液检测示脑膜炎、培养阴性，抗感染治疗无好转。生后28 d脑脊液mNGS及23S rRNA检测提示微小脲原体感染，红霉素治疗32 d。随访至5月龄无神经系统发育迟滞。共检索到27篇文献，41例新生儿脲原体脑膜炎患儿，结合本组2例共纳入43例。足月儿17例，早产儿26例。脑脊液白细胞、葡萄糖和蛋白水平中位数分别为566个/mm3、0.2 mmol/L、2.2 g/L。27例应用脑脊液培养诊断，6例应用mNGS诊断，4例应用脑脊液培养和聚合酶链反应诊断，6例应用其他方式诊断。14例全程仅应用大环内酯类抗生素，8例大环内酯类与另一种抗生素联用，9例应用非大环内酯类抗生素，12例未予抗脲原体治疗。17例足月儿均存活，合并脑积水8例次。26例早产儿死亡8例，合并脑室周围-脑室内出血18例次，脑积水15例次。
早产儿脲原体脑膜炎脑脊液葡萄糖水平明显降低，脑积水为常见并发症，病因不明且治疗无效的颅内感染可应用mNGS技术检测病原，单用或联合应用大环内酯类抗生素为主要治疗方式。
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脲原体是无细胞壁且革兰染色不能显示的细小微生物，分为解脲脲原体（ureaplasma urealyticum，UU）和微小脲原体（ureaplasma parvum，UP）两个生物群。现已有多项研究表明脲原体可能是侵袭性疾病的致病菌，如肺炎、新生儿败血症和中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染［1, 2］。新生儿脲原体脑膜炎临床表现无特异性，诊治不及时可出现脑积水、脑白质损伤、脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH）等并发症。目前，有关新生儿脲原体脑膜炎的临床报道较少，治疗证据不充分，临床医生获得的有效信息有限。现总结本院收治的2例新生儿脲原体脑膜炎患儿的临床特点，并对国内外相关文献进行总结，以期早期识别、诊治这类患儿，减少不良结局的发生。
本研究通过本院医学伦理委员会批准（HCHLL-2021-71），患儿监护人知情同意并签署知情同意书。
病例1，女，29 d，因“胎龄33+3周早产后发现颅内出血28 d，伴发热4 d”转入我院。患儿系第5胎第2产，胎膜早破59 h，顺产娩出，出生体重2 000 g，孕母未行脲原体相关检查。生后第2天头颅彩超示双侧侧脑室扩张、左侧脉络丛声像改变（可疑出血）。先后予头孢噻肟及头孢他啶抗感染，但脑室仍进行性扩张，前囟张力高，病原学检测均阴性。生后24 d出现发热，生后29 d脑脊液检测：细胞总数265个/mm3，白细胞计数250个/mm3，单核细胞占80%，蛋白2.22 g/L，葡萄糖0.04 mmol/L，脑脊液培养阴性。改美罗培南和万古霉素抗感染。生后27 d头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左侧基底节、丘脑出血，左侧脉络丛少量出血，双侧侧脑室、第三脑室扩张。因治疗效果欠佳生后29 d转入我院。生后30 d留脑脊液标本行宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS），结果示UU感染（序列数255，相对丰度23.27%，覆盖率1.46%），且无其他致病菌。同一份脑脊液标本进行23S rRNA验证，确诊为UU脑膜炎。停用美罗培南和万古霉素，改静脉输注多西环素。生后32 d行Ommaya囊植入侧脑室外引流术。生后36 d脑脊液白细胞计数降至20个/mm3，生后40 d复查脑脊液mNGS提示无致病菌，生后51 d停用多西环素。生后74 d患儿脑脊液白细胞再次增高（92个/mm3），复查脑脊液mNGS、UU培养均提示UU感染。予多西环素及红霉素二联静脉输注。生后89 d脑脊液mNGS及UU培养均阴性。生后97 d行脑室-腹腔分流术（ventriculoperitoneal shunt，VPS）。生后112 d出院。随访至6月龄（校正月龄4个月），患儿无神经系统发育迟滞。见表1。
本组2例新生儿脲原体脑膜炎患儿临床资料
本组2例新生儿脲原体脑膜炎患儿临床资料
| 病例 | 致病菌 | CSF白细胞 （个/mm3） | CSF蛋白（g/L） | CSF葡萄糖（mmol/L） | 治疗 | 并发症 | 随访 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 解脲脲原体 | 250 | 2.22 | 0.04 | 多西环素21 d，复发后多西环素21 d+红霉素30 d，VPS | PIVH， 脑积水 | 随访至6月龄，贝利婴幼儿发育量表Ⅱ评分MDI 71分，PDI 73分 |
| 2 | 微小脲原体 | 527 | 4.12 | 0.79 | 红霉素 32 d | PIVH， 脑积水 | 随访至5月龄，贝利婴幼儿发育量表Ⅱ评分MDI 82分，PDI 86分 |
注：CSF为脑脊液，VPS为脑室-腹腔分流术，PIVH为脑室周围-脑室内出血，MDI为智力发育指数，PDI为心理运动发育指数
病例2，男，23 d，因“胎龄26周早产后呼吸困难23 d，侧脑室扩张13 d”收入我院。患儿系第3胎第1产，无胎膜早破，顺产娩出，出生体重970 g，无窒息史。母亲有绒毛膜羊膜炎但未行脲原体相关检查。生后立即予气管插管正压通气，先后予头孢噻肟钠、头孢他啶抗感染。生后第10天头颅彩超示双侧PIVH Ⅲ度，双侧侧脑室增宽。生后15 d脑脊液红细胞计数28 567个/mm3，白细胞计数527个/mm3，单核细胞占26.8%，蛋白4.12 g/L，葡萄糖0.79 mmol/L。脑脊液培养无菌生长，改用美罗培南联合氨苄西林抗感染并每日腰椎穿刺放脑脊液1次，每次6~10 ml。但脑室仍进行性扩张，期间无病原学证据，遂于生后23 d转入我院。生后28 d留取脑脊液标本送检mNGS，结果示UP感染（序列数3 178，相对丰度43.65%，覆盖率21.14%），无其他致病菌，培养结果阴性。同一份脑脊液标本进行23S rRNA验证，确诊为UP脑膜炎。停用美罗培南和氨苄西林，予静脉输注红霉素。生后32 d予侧脑室穿刺放脑脊液。生后42 d头颅MRI示双侧脉络丛、室管膜下出血，双侧侧脑室、第三脑室扩张，左侧颞部硬脑膜明显增厚强化。生后49 d脑脊液mNGS示无致病菌，且常规、生化均正常。生后54 d改为腰椎穿刺放脑脊液且流出通畅。生后68 d停呼吸机，生后91 d停腰椎穿刺，生后111 d出院。随访至5月龄（校正月龄2月余），患儿无神经系统发育迟滞。见表1。
1.检索情况：以“新生儿”、“早产儿”、“脲原体”、“解脲支原体”、“脑膜炎”、“颅内感染”、“中枢神经系统感染”、“脑炎”、“infant”、“neonate”、“newborn”、“ureaplasma”、“mycoplasma urealytium”、“meningitis”、“central nervous system infection”、“brain”为检索词，检索中国知网、万方数据库、中华医学期刊全文数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase和Web of Science自建库至2022年3月的相关文献，排除病例资料不完整者，检索到中文文献5篇［3, 4, 5, 6, 7］，英文文献22篇［8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29］，共41例。结合本组2例，共纳入43例患儿。
2.一般资料：足月儿17例（39.5%），早产儿26例（60.5%）。出生体重和起病日龄的中位数（四分位数间距）分别为1 600（821，3 070）g、2.0（1.0，10.0）d。以发热起病21例，以呼吸困难或呼吸暂停起病12例，以癫痫发作起病6例，以其他方式起病4例。抗脲原体治疗前脑脊液白细胞、葡萄糖和蛋白的中位数（四分位数间距）分别为566（30，1 555）个/mm3、0.2（0.1，1.1）mmol/L、2.2（1.3，4.1）g/L。
3.确诊方法：43例患儿中，明确UU感染25例，明确UP感染11例，明确致病菌为脲原体但未分生物群7例。应用脑脊液培养诊断27例，应用mNGS诊断6例，应用脑脊液培养和聚合酶链反应（polymerase chain reacion，PCR）诊断4例，应用PCR、应用mNGS和PCR、应用mNGS和23S rRNA诊断各2例。
4.治疗：14例全程仅用大环内酯类抗生素；8例大环内酯类与另一种抗生素联用（其中联合环丙沙星4例，联合多西环素、氯霉素各2例）；9例选择非大环内酯类抗生素（包括多西环素、氯霉素各3例，环丙沙星联合甲砜霉素、环丙沙星联合氯霉素、多西环素联合曲伐沙星各1例）；12例未予抗脲原体治疗。抗脲原体治疗总时间1~8周。
5.并发症：17例足月儿中合并脑积水8例次，硬膜下出血2例次，硬膜下积脓、右脑半球萎缩伴皮质坏死、脑脓肿、脑室炎各1例次，无神经系统并发症7例。26例早产儿中，合并PIVH 18例次，脑积水15例次，硬膜下出血1例次。8例足月脑积水患儿中2例需行VPS，15例早产脑积水患儿中4例需行VPS。17例足月儿均存活，其中2例随访资料不详，12例无神经系统发育迟滞，3例有神经系统发育迟滞。26例早产儿死亡8例，存活18例；18例存活患儿中6例随访资料不详，8例无神经系统发育迟滞，4例有神经系统发育迟滞；8例死亡患儿中6例未予抗脲原体治疗。
脲原体是目前发现最小的、可自我复制且独立存活的微生物。生育期女性UU感染率高达40%~80%［30］，围产期脲原体定植及感染与新生儿不良预后相关。脲原体脑膜炎多见于早产儿［31］，本研究汇总的43例患儿中，足月儿17例，早产儿26例。脲原体脑膜炎多见于早产儿的原因可能为：孕母或胎儿脲原体感染可诱发早产［32］，早产儿抵抗力低、血脑屏障发育不完善，易造成颅内侵袭性感染。因此，加强围产期保健、减少脲原体宫内感染风险及避免早产，或可降低脲原体脑膜炎发生率。
脲原体脑膜炎临床表现无特异性、起病方式各异，与新生儿细菌性脑膜炎难以鉴别。但本研究结果显示脲原体脑膜炎脑脊液生化检测有特征性改变，43例患儿脑脊液葡萄糖、蛋白的中位数（四分位数间距）分别为0.2（0.1，1.1）mmol/L、2.2（1.3，4.1）g/L。Garges等［33］对9 111例完善脑脊液检查的新生儿进行研究，发现细菌性脑膜炎患儿脑脊液葡萄糖、蛋白的中位数（四分位数间距）分别为1.10（0.16，3.02）mmol/L、2.73（1.25，5.50）g/L。脲原体脑膜炎与细菌性脑膜炎脑脊液蛋白的变化相似，但前者脑脊液葡萄糖水平较后者更低。这与脲原体可消耗脑脊液葡萄糖进行无氧酵解使葡萄糖水平下降有关，但是否还有其他机制尚不清楚。因此，当早产儿出现不明原因持续发热或以神经系统异常为突出表现、脑脊液葡萄糖水平显著下降时，需高度警惕脲原体脑膜炎并完善相关检查。
随着诊疗技术的进步，诊断脲原体感染的方式增多。本研究汇总的43例患儿中，27例应用脑脊液培养诊断，6例应用mNGS诊断，4例应用脑脊液培养和PCR诊断，2例应用PCR诊断，2例应用mNGS和PCR诊断，2例应用mNGS和23S rRNA诊断。但脲原体不能在标准培养基中存活，标本在干燥前需立即接种到专门的培养基上，培养阳性率低。而广谱PCR检测在没有考虑到目标微生物或应用的引物与微生物菌株不匹配时，可能会遗漏病原体从而降低检测的敏感度。近年来脑脊液mNGS技术已逐步应用于临床明确颅内感染的病原体［34］。mNGS是一种高通量、大规模并行的测序方法，可以非靶向地检测病原体核酸。Miller等［35］研究表明，脑脊液mNGS在脑炎及脑膜炎诊断中的特异度为99%，敏感度为73%，这充分说明了脑脊液mNGS技术对CNS感染性疾病病原体诊断的实用性。因此对于病因不明的CNS感染患儿可考虑应用mNGS技术。
目前对于新生儿脲原体脑膜炎的治疗意见尚不统一，治疗药物主要为大环内酯类、四环素类和氯霉素，43例患儿以单用或联用大环内酯类为主要治疗方式。大环内酯类主要包括红霉素、阿奇霉素和克拉霉素。红霉素不耐酸，口服吸收少，故治疗脲原体脑膜炎时应静脉给药。正常情况下红霉素透过血脑屏障能力欠佳，但当脑膜有炎症时通透性增加。目前已有文献报道应用红霉素治疗脲原体脑膜炎成功的案例［7，11］，本组病例2亦是应用红霉素治愈。与红霉素相比，阿奇霉素化学稳定性更佳，半衰期长且治疗时间短，因此阿奇霉素在治疗脲原体感染中的应用呈上升趋势。张丽花等［4］应用阿奇霉素成功救治1例脲原体脑膜炎患儿，且生后3、6、9个月随访患儿生长发育良好，复查头颅MRI未见异常。目前尚无充分的证据表明阿奇霉素与红霉素治疗脲原体脑膜炎的有效性存在差异，但两者均与幽门狭窄、QTC间期延长相关，故应用时需密切监测。四环素类（如多西环素）可透过血脑屏障且脲原体对其耐药率低［36］。本组病例1选择单用多西环素治疗21 d，且治疗过程中复查脑脊液mNGS提示无致病菌，脑脊液白细胞数进行性下降至正常。但在停用多西环素23 d后脑脊液mNGS、UU培养再次提示UU感染，因考虑单用多西环素有复发风险且目前已有多西环素联合红霉素治疗脲原体脑膜炎成功的案例［19］，故选择多西环素联合红霉素静脉输注，患儿好转出院。氯霉素亦可透过血脑屏障，但有导致灰婴综合征的风险，临床应用需慎重。基于有限的文献，新生儿脲原体脑膜炎治疗初始可选择大环内酯类，根据临床进展决定是否联用其他药物［7，9，11］。
脲原体脑膜炎患儿神经系统症状可完全消失，也可以合并脑积水、神经系统发育障碍、偏瘫甚至死亡［11，31］。本研究汇总的17例足月患儿中发生脑积水8例次，26例早产患儿中发生脑积水15例次，但文献报道的新生儿脑膜炎患儿脑积水发生率仅为25%［37］。脲原体脑膜炎患儿脑积水发生率高，一方面与PIVH发生率高有关，另一方面与脲原体感染导致的炎症反应有关。本研究汇总的26例早产患儿发生PIVH 18例，远超美国儿童健康和发育研究所2010年报告的超早产儿PIVH发生率［38］。血凝块和炎性分泌物均可堵塞第四脑室正中孔造成梗阻性脑积水，同时脲原体感染后可导致蛛网膜炎症，影响蛛网膜颗粒绒毛对脑脊液的再吸收，加重脑积水［39］。因此CNS脲原体感染时尽早控制炎症反应对改善预后至关重要。
总之，新生儿脲原体脑膜炎不容忽视，尤其是免疫力低下的早产儿。脑脊液葡萄糖水平明显降低为其特征性生化表现，脑积水是常见并发症，当早产儿出现不明原因发热且有以上临床特征时，需警惕脲原体感染。当常规治疗无效、常规病原检测阴性时，脑脊液mNGS有助于明确致病菌。目前新生儿脲原体脑膜炎的治疗仍具有挑战性，必要时需联合应用抗生素治疗。
谢晶晶, 庄严, 吴运芹, 等. 新生儿脲原体脑膜炎2例并文献复习[J]. 中华新生儿科杂志, 2023, 38(2): 86-91. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.02.005.
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