脓毒症是机体对感染产生的炎症反应失调而引起生理和器官功能损害的临床综合征^［1］，常合并多器官功能障碍。而急性肾损伤（AKI）是脓毒症最常见的并发症，占比超过50%^［2］，其中15%~20%的脓毒症相关AKI（SA-AKI）患者需要肾脏替代治疗（RRT）^［3］，除了与短期病死率相关外，SA-AKI还与慢性肾脏病（CKD）、终末期肾脏病（ESRD）的发生发展及患者长期的死亡风险增加相关^［4］。SA-AKI治疗主要包括早期液体复苏、及时恰当抗菌药物的应用、升压药物支持、感染源控制及肾脏功能障碍的支持治疗^［5］。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）AKI指南推荐在血流动力学不稳定的患者中使用连续性RRT（CRRT）^［6］。而重症监护病房（ICU）大型临床实践的调查结果也显示CRRT已成为血流动力学不稳定AKI患者（存在或不存在脓毒症）的首选治疗方式^［7］。目前SA-AKI的病理生理机制尚不完全清楚，最新研究提示脓毒症免疫调节异常引起级联炎症反应“细胞因子风暴”所导致循环中高水平内毒素和细胞因子会加速SA-AKI的进展^［8］，除了传统的CRRT方式外，特异性针对脓毒症内毒素、细胞因子等的多种新型体外血液净化治疗模式近年来也取得了一些进展，旨在通过靶向去除循环中内毒素、细胞因子来调节免疫炎症反应。目前应用于SA-AKI的体外血液净化技术主要包括：CRRT、高截留滤器、血液灌流/血液吸附、高吸附血液滤过、连续性血浆过滤吸附（CPFA）^［9］。本文重点就上述针对治疗SA-AKI的血液净化模式进行介绍，为临床治疗决策提供参考与借鉴。

目前脓毒症和内毒素血症导致AKI的病理生理机制尚不完全清楚，既往研究提示肾脏灌注不足、低氧血症引起的急性肾小管坏死是SA-AKI的主要原因，低血压、肾血管收缩、内毒素和细胞因子的释放也促进了肾脏损伤^{［10, 11］}。近年来越来越多的证据表明，仅部分SA-AKI是由于肾脏灌注不足导致，研究者观察到脓毒症与正常甚至升高的肾脏血流有关，主要涉及肾皮质到髓质血流重新分布，而病原体相关分子模式（PAMPs，如脂多糖）和损伤相关分子模式（DAMPs）引起的炎症反应参与导致肾脏血流的重新分布^{［12, 13］}。脓毒症期间，免疫细胞和肾小管上皮细胞表面表达的模式识别受体识别释放的PAMPs和DAMPs引发细胞内分子级联，导致促炎细胞因子的持续大量合成和释放，形成“炎症风暴”，是脓毒症诱发多脏器功能衰竭的重要机制^{［14, 15］}。而大多数细胞因子属于水溶性、中大分子物质，临床可采用对流、弥散、吸附等体外血液净化技术进行清除，理论上体外血液净化技术可能通过调节免疫发挥作用，帮助机体恢复“免疫稳态”。

目前AKI RRT启动时机存在较大争议。现有关于AKI RRT启动时机的随机对照试验结果并没有就AKI RRT启动时机达成一致。关于早期和延迟启动RRT对重症AKI患者病死率的影响（ELAIN和AKIKI试验）结果已于2016年公布^{［16, 17］}，两项试验在研究设计、纳入患者类型以及早期和延迟启动RRT的定义等方面存在一定差异。ELAIN研究是一项单中心试验，纳入231例主要是外科手术的患者（95%），脓毒症占比为21%，早期组（达到KDIGO AKI 2期后8 h内开始RRT）患者90 d病死率显著低于（39.3%比54.7%，P=0.03）延迟组（达到KDIGO AKI 3期后12 h内开始RRT），两组患者90 d肾功能恢复无明显差异，但随访发现早期启动RRT治疗可显著降低主要肾脏不良事件的发生率。AKIKI研究是一项多中心试验，共纳入620例ICU AKI患者，其中脓毒症占比达80%，但结果提示早期组（达到KDIGO AKI 3期后6 h内开始RRT）和延迟组（需满足紧急透析1个或多个标准：严重高钾血症、代谢性酸中毒、容量过负荷）60 d病死率无明显差异（48.5%比49.7%，P=0.79），事后对其中65%的脓毒症休克患者进行分析，得到相似结果^［18］。2018年发表的ICU早期RRT与延迟RRT（IDEAL-ICU）研究是一项多中心随机对照试验，比较了脓毒症休克初期患者的早期RRT启动策略（达到RIFLE-F标准后12 h内）和延迟策略［至少满足其中1个紧急RRT标准（高钾血症、代谢性酸中毒或容量过负荷，包括肺水肿）］，纳入分析的477例脓毒症患者中，随访 90 d病死率差异无统计学意义（58%比54%，P=0.38）^［19］。标准与加速启动RRT治疗AKI（STARRT-AKI）试验将2 927例危重AKI患者纳入改良的意向治疗分析（加速策略组1 465例，标准策略组1 462例）^［20］，在加速策略组，患者达到KDIGO AKI 2期诊断标准后12 h内启动RRT，标准策略组在患者出现高钾血症、代谢性酸中毒或肺水肿，或诊断AKI 持续超过72 h时启动RRT，随访90 d时，加速策略组和标准策略组患者病死率（43.9%比43.7%，P=0.92）差异无统计学意义，在90 d存活者中，加速策略组814例中的85例（10.4%）依赖维持性透析患者多于标准策略组815例中的49例（6.0%），提示早期启动RRT可能导致患者肾脏预后较差^［20］。就现有证据而言，早期启动RRT对SA-AKI存活率无改善，不建议过早对SA-AKI患者进行RRT干预。结合KDIGO 指南AKI RRT推荐^［6］，对于危及生命的容量负荷、内环境紊乱仍然提倡早干预，少尿超过72 h的AKI患者、容量负荷AKI 2期及时干预。对于临床医师来说，应综合评估患者总体疾病状态及肾功能状态来评估RRT时机，肾脏供给-机体需求失衡是启动RRT时机的关键。

CRRT剂量可用单位时间的血液净化量表示，按体重计算流出液量（单位：ml·kg^-1·h^-1）。在临床实践中，流出液总量包括净超滤量及置换液和（或）透析液，具体取决于CRRT模式。

基于SA-AKI的背景CRRT的剂量研究表明，增加CRRT的剂量并没有更多获益^{［21, 22, 23, 24, 25］}。相反，对于长期行CRRT治疗的患者，较高剂量可能导致蛋白质营养不良，多种维生素和微量营养素缺乏及抗生素水平不足^{［26, 27］}。此外，较高剂量的后稀释连续性静脉血液透析滤过（CVVHDF）会增加滤器消耗，在治疗过程中出现更多的凝血事件和治疗中断^［26］。KDIGO指南推荐无论采用何种CRRT治疗模式，推荐流出液总量应达到20~25 ml·kg^-1·h^-1，为达到这一实际治疗量，通常需设定更高（一般25~30 ml·kg^-1·h^-1）的处方剂量，同时要动态进行剂量评估，并做出相应处方调整^［6］。

抗凝的主要目的是维持体外循环回路顺畅，最大程度保证CRRT的顺利进行。抗凝一般策略：生理盐水冲洗、肝素预冲管路及使用抗凝剂［普通肝素和低分子肝素、肝素涂层膜（oXiris）、局部枸橼酸（RCA）及甲磺酸萘莫司他（NM）］，主要包括全身抗凝和局部抗凝，其中RCA和肝素最常使用。

肝素在CRRT应用较为广泛，虽易于监测，但是存在出血风险、肝素抵抗及肝素诱导血小板减少症（HIT）等缺点。可通过监测活化部分凝血活酶时间（APTT）评估肝素治疗的安全性和有效性，建议CRRT期间APTT控制在35~45 s^［28］。

国内多使用4%的枸橼酸溶液，枸橼酸与血液中的钙离子形成可溶性的螯合物，血液中Ca²⁺减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶而起到抗凝作用，同时从静脉端输入葡萄糖酸钙进行钙补充，需监测管路及体内游离钙水平，控制滤后游离钙范围0.25~0.45 mmol/L，也有研究建议滤后游离钙<0.35 mmol/L，而体内游离钙范围需控制在1.0~1.2 mmol/L。监测频率：监测钙离子水平相对稳定后，建议每6~8小时测量1次^［29］。枸橼酸的速度由血流速度决定，通常为血液流速的2.0~2.5%，例如：血液流速150 ml/min，枸橼酸泵速180~225 ml/h。在严重肝功能衰竭情况下，可能会发生枸橼酸蓄积，总钙/游离钙比值>2提示枸橼酸蓄积，需暂停RCA重新调整抗凝方案^［30］。在ICU危重患者中，RCA抗凝被证明是安全有效的^［31］。随机对照试验（RCT）研究表明，与肝素相比，RCA可以延长管路寿命，出血风险更低，输血量更少^{［32, 33］}。KDIGO指南建议在没有枸橼酸禁忌证或出血风险的患者中使用RCA抗凝^［6］。

NM是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要通过抑制凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅻa、激肽释放酶、溶血酶活性发挥抗凝作用，在肝脏中可被羧酸酯酶快速分解，半衰期相对较短（5~8 min），可通过透析/滤过被清除，需要血液泵开始运转时先给予初始剂量（一般20 mg），然后以20 mg/h开始持续输注，通过静脉端监测激活全血凝固时间（ACT），3次/d，ACT目标值设定为 180~250 s，根据凝血、出血性并发症进行剂量调整。适用范围：外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血等有出血风险及脓毒症、重症急性胰腺炎、肝衰竭等凝血功能异常疾病患者。NM 的不良反应包括：高钾血症、严重过敏反应（皮疹、发热、休克等），用药期间应严密监测。此外，NM 带正电荷，会被带有负电荷的膜吸附，AN69ST膜是带负电荷高吸附血液净化装置，因此在NM的使用量和使用方法上需注意^［34］。