Ge等^［2］对237例SMA患儿进行自然史研究，发现85%的患儿因肌无力首次就诊，所有患儿均有肌张力减低、腱反射消失及运动里程碑发育落后，其中1型患儿多表现为哭声弱、抬头无力、吞咽困难，少数因肺炎首诊。2型及3型患儿多以运动发育落后或运动能力倒退为首诊原因^［3］。因此，运动发育病史的全面采集及神经系统的仔细查体，对于早期识别SMA至关重要。松软儿及以肢体近端为主的渐进性加重的肌无力患儿，神经系统查体定位在下运动神经元，伴肌束颤，且感觉系统及智力发育正常，需高度警惕脊髓性肌萎缩症，进一步完善SMN 1基因缺失检测和SMN 2基因拷贝数检测。若SMN 1基因检测结果为杂合缺失，而临床上高度怀疑SMA，可进一步行SMN 1基因Sanger测序检测微小变异，有助于明确复合杂合致病性变异所致SMA。

疾病标志物有助于深入了解疾病进展和转归，并可揭示在临床症状出现之前发生的病理生理改变，为早期识别疾病提供依据。针对SMA已有多个公认的标志物，主要包括分子生物标志物及电生理标志物两大类。

1. SMN：完整有功能的SMN水平下降是SMA疾病发生的重要原因。一项关于婴儿SMA自然史研究表明，与年龄匹配的健康婴儿相比，SMA婴儿血液中SMN水平降低，接受疾病修正治疗的患儿血液SMN水平较未治疗组增加，因此血液SMN水平测定有望成为临床前识别患者的重要指标。然而，随后一项研究证实，尽管SMA婴儿的运动功能逐渐下降，但血液中的SMN水平仍保持相对稳定，提示血液SMN水平与临床严重程度没有确切相关性^［4］。此外，血液中测量的SMN并不一定反映运动神经元或其他神经组织中的SMN水平，其作为诊断指标的可靠性还有待进一步研究。

2. 磷酸化神经丝重链（phosphorylated neurofilament heavy chain，pNF-H）：神经丝是调节轴突直径和维持轴突结构完整性的细胞骨架蛋白，其中大多数是高相对分子质量的磷酸化蛋白。pNF-H在损伤后从神经元中释放出来，在血液和脑脊液中水平升高。由于pNF-H的半衰期接近8个月，因此pNF-H可以帮助了解测量前数周发生的轴突损伤情况。已证实有症状的SMA患儿pNF-H水平比健康对照组高。此外，较高的pNF-H水平与症状的早期出现呈正相关。经过诺西那生治疗，1型SMA患儿高水平的pNF-H在2个月内迅速下降，下降程度与治疗持续时间呈正相关^［5］。因此，pNF-H水平不仅有助于早期诊断，也是可用于指导疗效评估的重要指标。

3. 组织蛋白酶D：是一种溶酶体天冬氨酸蛋白酶，在中枢神经系统及骨骼肌和心肌中高表达，正常功能是在溶酶体的酸性环境中水解蛋白质。一项纳入SMA 1~3型及症状前的31例患儿研究发现，与对照组相比，SMA患儿脑脊液中的组织蛋白酶D水平更高，且经过300 d诺西那生治疗，2月龄以上的SMA患儿脑脊液中组织蛋白酶D水平下降，考虑与神经元变性得到改善有关。随后扩大的队列研究表明，在老年患者治疗后组织蛋白酶D水平降低更明显^［6］。因此，高水平的组织蛋白酶D具有早期诊断的潜力，尤其强调其在成人队列中的适用性。

4. 微小RNA（micro RNA，miRNA）：作为内源性单链RNA分子，在基因表达过程中发挥重要调控作用，其变化在不同组织均可以进行检测，具有临床应用便利性。一些组织特异性miRNA，如miR-1、miR-9、miR-132、miR-206、miR-183、miR-375和miR-1331a、miR-1331b，在突触调节、轴突生长、神经元细胞增殖等方面发挥作用，进而影响运动存活神经元的生理功能。血清miRNA浓度与疾病进展的相关性也在SMA小鼠模型中得到证实，并且推测这种浓度变化发生在脊髓前角细胞和骨骼肌变化之前^［7］。因此miRNA有可能作为潜在的SMA生物标志物。

5. 复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）及运动单元数估计（motor unit number estimate，MUNE）：CMAP表示在予以最大神经刺激后支配单个肌肉或一组肌肉的运动单位的总电输出。单个运动单位的输出，即单个运动单位电位（single motor unit potential，SMUP），是10次最大神经刺激的电输出的平均值。MUNE是对支配肌肉的运动单位数量的量化，可以计算为所有运动单位输出与单个运动单位输出的比值，相当于CMAP除以SMUP。出生后早期神经肌肉功能的电生理学评估显示，在出生后第2周，SMA小鼠的CMAP和MUNE均降低，人类SMA患者中也有类似发现^［8］。电生理测量可能是早期诊断的标志物，随着技术和评分者间可靠性的不断提高，电生理学技术有望成为SMA疾病进展伴随的运动单位损失的可靠标记。

SMA的众多标志物中，血液SMN蛋白作为早期识别指标具有一定争议性。pNF-H较长半衰期的特点使其可以作为一种敏感的标志物，并且药效学评估方面也有重要作用。对成人SMA患者，可能选择脑脊液中组织蛋白酶D的水平作为预测指标灵敏度更高。miRNA虽然标本来源丰富，但标本处理及检测技术复杂，在临床开展还有一定困难。

1. 新生儿筛查：已经在美国部分地区及我国台湾等地开展实施。中国台湾对所有新生儿进行SMA筛查，检测干燥血片中分离出的DNA，采用实时PCR技术作为筛查方法，对筛查结果异常者进一步行多重连接探针扩增技术验证。但这些方法仅能发现SMN1基因7号外显子纯合缺失患儿，对于点突变者无法识别。

2. 产前诊断：可分别在妊娠10~13周进行绒毛穿刺取样或妊娠16~22周时进行羊膜腔穿刺抽取羊水，对胎儿细胞提取DNA进行致病性变异位点检测，确定发生SMA的风险^［9］。然而，这些技术是侵入性的，因此只有在经证实父母是携带者的高危妊娠中才进行。此外无创产前诊断技术已有文献报道。通过从母体血液中分离循环的胎儿滋养细胞或胎儿DNA，有可能以100%的诊断敏感度和特异度检测未出生婴儿是否患SMA，从而有很大的潜力进一步改变SMA领域。然而，分离标本极大的受技术限制，且这些技术成本高昂。

1. 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）：诺西那生作为一种ASO，通过阻断SMN2基因内含子7的剪切沉默子1号位氮基与核内不均一核糖核蛋白结合，避免了7号外显子跳跃而获得全长mRNA，产生具有正常生理功能的SMN。由于诺西那生不能透过血脑屏障，因此需要定期通过鞘内注射的方式完成给药。已获批的注射剂量为12 mg/次，前3次给药间隔时间为14 d，第3次给药及第4次给药的间隔时间为35 d，此后每隔4个月给药。自诺西那生2022年1月1日正式纳入我国医保以来，药物的可及化范围得到扩大。真实世界研究中，持续用药的SMA患者运动功能都可得到稳定或改善，并且没有观察到与药物相关的严重不良反应。此外，一项剂量递增、双盲、随机、对照的全球多中心的诺西那生治疗SMA的临床研究正在我国开展Ⅲ期临床试验，以探索较高剂量的诺西那生带来的获益及安全性［DEVOTE研究（CTR20221637）］。

2. 小分子药物：利司扑兰是一种SMN2基因剪接修饰剂，已被证明可以增加全长SMN蛋白量，口服即可通过血脑屏障。为保证药物在脑脊液中的浓度稳定，需要每日定时给药。它于2021年在我国获批上市，用于治疗≥2个月的SMA患者，根据患者的年龄及体重计算药物剂量。在FIREFISH研究中，21例1~7月龄的SMA 1型患儿在持续应用利司扑兰治疗15个月后，33%能实现独坐^［10］。包含208例2型和3型SMA患儿的SUNFISH研究，发现经利司扑兰治疗后，58%的患儿在运动功能量表-32中至少3项获得了改善^［11］。尚无与治疗相关的严重不良反应报道。

Zolgensma借助9型腺相关病毒载体递送全长野生型SMN 1基因，能透过血脑屏障，可延长患病小鼠的生存时间。进一步临床试验表明，通过静脉给药，15例SMA 1型患儿中11例运动功能量表得分实现临床应答，但有2例患儿曾出现一过性肝酶升高^［12］。美国食品药品监督管理局于2019年5月批准Zolgensma静脉注射用于治疗2岁以下SMA患儿。但对于年长儿及成人来说，为了实现在运动神经元的充分转导，必须鞘内注射给药。一项在2~18岁SMA 2型患儿中评价鞘内注射Zolgensma的疗效和安全性的随机、双盲、假操作对照研究正在国内开展Ⅲ期临床试验，已成功筛选纳入受试者［STEER研究（NCT05089656）］。