婴儿痉挛症是婴幼儿时期最常见的癫痫性脑病，整体预后差，早期正确的诊断及处理、综合的长期康复管理是治疗原则。药物治疗是婴儿痉挛症首要和主要的治疗措施，规范的药物选择及使用至关重要。现就婴儿痉挛症的药物治疗相关临床应用及进展进行简要阐述。
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婴儿痉挛症(infantile spasms，IS)是婴幼儿时期最常见的癫痫性脑病，具有特定发病年龄、特殊的痉挛发作形式、特征性的高度失律脑电图等特定癫痫综合征表现[1]，伴随进行性认知运动功能减退和障碍等神经发育问题，严重影响患儿及其家庭生活质量。IS的远期预后主要决定于其病因分类，正确的诊断及处理、综合的长期康复管理是治疗原则，尤其是及时早期规范化处理是关键[2]。IS治疗方法包括以皮质激素和各种抗癫痫发作药物为主的各种药物治疗、生酮饮食、迷走神经刺激术以及外科手术等，其中，药物治疗是IS首要和主要的治疗措施，现就IS的药物治疗作一阐述。
IS的治疗药物根据作用机制的不同，可以分为抗癫痫发作药物(anti-seizure medicine，ASM)、疾病修正治疗药物(disease modify treatment，DMT)，DMT类药物可以改变IS的自然病程和最终结局，由于IS的病因和发病机制尚未明确，可能与遗传、先天性脑发育异常以及围生期脑损伤等多种因素相关，因此，IS治疗药物主要是ASM，可以改变疾病自然病程及结局的经典DMT药物极其稀少，但ASM通过控制癫痫发作，减少进一步脑损伤，可以改变疾病最终的严重程度。根据药物种类的不同，IS治疗药物又可分为皮质激素、ASM、其他治疗药物。另外，根据药物选择的优先顺序不同，IS治疗药物分为一线治疗药物、二线治疗药物及三线治疗药物。现从皮质激素、ASM以及其他治疗药物分别进行介绍。
皮质激素是IS治疗的首选和主要治疗药物，临床上使用的有促皮质素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)、甲泼尼龙、泼尼松等。其中，使用历史最长、疗效最受公认的是ACTH，但由于受各国、各地区产品供应的不同、医师的用药习惯等因素影响，患儿接受的首要治疗皮质激素的种类、剂量、疗程在各地区存在差异。尽量缩短皮质激素开始治疗的时间对于IS患儿的远期预后具有正面影响，一旦确诊应尽早开始治疗。皮质激素尤其ACTH治疗效果应于开始治疗2~3周进行评估，内容包括痉挛控制及脑电图高度失律改善等，效果不好时应及时添加其他治疗，积极控制发作，并定期监测激素的可能不良反应，如电解质紊乱、高血压、骨质疏松、感染等。
ACTH作为首要的皮质激素治疗选择，已然经历了数十载。大量的文献报道及临床经验均证明其在目前IS治疗中的不可取代性，其能使约1/3~2/3的IS患儿获得无发作，其中约1/3的患儿治疗后可能出现痉挛复发，再次给予ACTH治疗部分患儿仍可受益[3,4,5,6,7,8]。ACTH在IS中的剂量和疗程国内外文献报道差异较大，甚至我国南北不同地区也存在差异。目前多主张小剂量，即1~2 U/(kg·d)(根据IS发病年龄算出的体重，一般每天1支25 U是合适的选择)，多采用2周的疗程，个别情况可延长到4周。在给药方式上，我国既往经验一般为静脉输注，近些年开始尝试肌内注射，国外一般为肌内注射，可以教会家长在家进行。静脉输注时要求缓慢输注，以减少面色苍白等ACTH输注反应。ACTH疗程结束后以泼尼松或泼尼松龙逐渐减量至减停，总疗程时间3~6个月，个别情况可以延长。天然ACTH和人工合成的ACTH在疗效上目前认为无差别[9]。
在没有条件获取ACTH的地区或因患儿家庭原因无法使用ACTH，则可以选择非ACTH类皮质激素，可以选择的有泼尼松、甲泼尼龙等，目前使用的主要是泼尼松[10]，一般认为大剂量给予才有效果，2~4 mg/(kg·d)，甚至6 mg/(kg·d)，疗程时间同ACTH。该疗法患儿柯兴征往往特别明显，更应注意监测激素使用的不良反应。在与ACTH疗效比较上，多数观点认为ACTH更优。
在结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)合并IS的患儿中，氨己烯酸(Vigabatrin，VGB)已经作为优于皮质激素的首选药物，而在其他情况下，由于皮质激素使用的时间短以及部分患儿对于皮质激素的疗效反应不好，ASM与皮质激素同时使用已成为多数医师的常规选择，大部分IS患儿在皮质激素使用1周左右显效，建议在皮质激素使用1~2周后开始添加ASM。除VGB情况特殊以外，IS的ASM使用疗程同其他癫痫药物治疗疗程。目前常选择的药物有托吡酯、丙戊酸、左乙拉西坦、唑尼沙胺、苯二氮
类(benzodiazepines，BZD)等。
VGB作为TSC合并IS的首选治疗[8]，国外推荐治疗剂量为50~150 mg/(kg·d)，并认为高剂量[100~150 mg/(kg·d)]疗效更优，但从我国目前使用的经验看，多数在50~100 mg/(kg·d)就显示最优疗效，更大剂量难以更大获益，因此，有效剂量大小范围可能存在不同人种之间的差异。由于VGB可能出现的严重眼科不良反应，即可引起不可逆的视网膜功能障碍及向心性视野缩小[11]，建议无效应尽早停药，但观察疗效时间应在2周以上，使用12周痉挛未被有效控制时应予以停用，若有效，根据临床具体情况可维持6~12个月后逐渐减量，并定期进行眼科检查。也有文献报道，在常规剂量的VGB治疗下可能发生可逆性头颅磁共振成像(MRI)改变[1]，因此，除进行ASM药物常规监测以外，还应注意监测头部MRI有无改变。目前，我国已有合法途径获得VGB，但在不能获得该药的地区，ACTH等皮质激素仍然是TSC合并IS的首选治疗药物。
托吡酯在IS中的应用时间较长，已经积累了丰富的经验，在对IS普通剂量治疗无效或疗效差时，更大剂量可以进一步获益，当在普通抗癫痫剂量无效的情况下，可以增加剂量，甚至大大超过说明书剂量，达到12 mg/(kg·d)，甚至更高。托吡酯使用中应注意闭汗、体重不增、泌尿系统钙沉积等不良反应[12]。
丙戊酸在IS中的使用剂量与常规抗癫痫剂量相同，为20~40 mg/(kg·d)，由于IS患儿年龄多在2岁以下，应注意监测肝功能相关指标，并可以考虑予以左旋肉碱配合治疗。
左乙拉西坦在IS中的使用剂量与常规抗癫痫剂量相同，为20~60 mg/(kg·d)，该药物相对安全，其不良反应在该年龄段相对不突出。
唑尼沙胺作用机制与托吡酯相似，不良反应优于托吡酯[6,13]，但说明书没有小年龄推荐，目前在IS中的使用例数相对较少，在IS中的使用剂量与常规抗癫痫剂量相同，为4~12 mg/(kg·d)。
BZD在IS中的使用历史较长，在第二代ASM药物进入临床使用之前，BZD是IS主要选择的ASM。国内主要使用的药物有硝西泮和氯硝西泮，硝西泮一般使用治疗剂量为0.3~0.5 mg/(kg·d)，氯硝西泮一般使用治疗剂量为0.1~0.3 mg/(kg·d)，根据患儿治疗反应剂量个体化调整。BZD主要不良反应是无力、喉头痰响、药物耐受等。氯巴占在这些方面的不良反应相对较小，目前已针对罕见药物使用建立了绿色通道，赛诺菲公司的氯巴占产品已经进入国内，50家获批医院正在完善相关手续。国内生产的产品也即将上市。
除皮质激素和ASM，IS常用的药物还有维生素B6[14]和mTOR(ammalian target of Rapamycin)抑制剂；尝试性药物有硫酸镁、新型ASM大麻二酚、吡仑帕奈等。
维生素B6曾经是IS治疗的三大法宝之一，与ACTH、ASM联合使用，20~50 mg/(kg·d)，疗程1~2周，并对治疗有效的患者做进一步病因评估，随着精准诊断与治疗的发展，后续疗程及剂量可以根据基因检测结果进行调整。
mTOR抑制剂可以抑制TSC患者包括颅内结节在内的全身各部位结节的生长，已获批了相应的适应证。2018年获批了对于TSC部分性发作的治疗。对于TSC的IS，通过对结节的控制改善IS的发作和神经发育结局。目前常用的mTOR抑制剂有雷帕霉素和依维莫司，雷帕霉素推荐剂量为1~3 mg/(m2·d)，依维莫司推荐剂量2.5~5.0 mg/(m2·d)[15]，其剂量选择需要参考血药浓度，并定期监测相应不良反应。
硫酸镁、新型ASM大麻二酚、吡仑帕奈等药物治疗例数较少，有的仅为个案报道，需要更多的临床和科研证据[16]。
总之，IS是婴儿早期最常见的癫痫性脑病之一，尽管IS的潜在病因是一个重要的预后影响因素，但若能早期识别及治疗对于改善神经系统发育的结果仍具有重要意义。IS常是难治的，治疗管理措施是综合的，药物治疗是其首要和主要治疗措施，对于IS的药物选择、剂量、疗程等应遵循相应的规范，并在治疗过程中注意观察药物不良反应等。我国的IS专家共识和详细的循证证据由中华医学会儿科学分会神经学组正在完善修订中，即将面世，包含了循证推荐级别等相关内容，可以结合了解和学习。
本文最后结合国内药品供应情况及文献，对于IS主要治疗选择作如下推荐(括号内为循证推荐等级)：
(1)非TSC的IS，ACTH：20~30 U/d或2~3 U/(kg·d)，肌内注射或静脉缓慢滴注，疗程2周，视情况可延长至4周[ACTH缺乏地区可予以大剂量泼尼松：4 mg/(kg·d)或40~60 mg/d，口服](A级推荐)。(2)TSC的IS，VGB：50~150 mg/(kg·d)，口服，2周以上，维持6~12个月后逐渐减量，根据临床具体情况可延长(B级推荐)。(3)一旦考虑诊断IS，在皮质激素治疗准备过程中，先予以大剂量维生素B6治疗，20~50 mg/(kg·d)，治疗时间视治疗反应而定(U级推荐)。
泼尼松，1.5~2.0 mg/(kg·d)，口服，逐渐减量，2~3个月，必要时可适当延长疗程(U级推荐)。
(1)托吡酯：5~9 mg/(kg·d)(U级推荐)。(2)丙戊酸：20~40 mg/(kg·d)(U级推荐)。(3)生酮饮食：一线治疗无效的患者应尽早进行生酮饮食评估和治疗，可采用经典生酮方案(C级推荐)。
(1)唑尼沙胺：5.0~12.5 mg/(kg·d)(U级推荐)。(2)左乙拉西坦：40~60 mg/(kg·d)(U级推荐)。(3)BZD：氯巴占：0.25~1.00 mg/(kg·d)或氯硝西泮：0.1~0.3 mg/(kg·d)(U级推荐)。(4)外科手术：病灶切除术、迷走神经刺激术等(U级推荐)。
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