癫痫是一种由大脑神经元异常同步化放电所引起的以短暂脑功能障碍为特征的慢性脑部疾病，随着基因检测技术的发展，越来越多的癫痫致病基因被发现，尤其是离子通道基因。电压门控钙离子通道(voltage-gated Calcium channels，VGCCs)是可兴奋细胞发挥关键功能所必需的，包括递质释放、激素分泌、兴奋-转录耦联和兴奋-收缩耦联，其异常表达和功能障碍会导致儿童多种神经系统疾病，包括癫痫、孤独症、智力障碍、偏头痛和共济失调等^[1,2]。既往仅认为CACNA1A、CACNA1H、CACNA2D2、CACNB4与儿童癫痫相关，近年来，发现其他VGCCs相关基因突变也可导致儿童癫痫或增加儿童癫痫的易感性。现就VGCCs相关基因突变与儿童癫痫的研究进展作一综述，尤其是与发育性和癫痫性脑病相关的基因突变，总结其临床特点，评估与疾病的相关性，以提高临床医师对此类基因突变相关癫痫的认识和重视，为临床诊断、治疗及预后提供帮助。

VGCCs分为高电压激活(high voltage-activated，HVA)和低电压激活(low voltage-activated，LVA)，根据不同的电生理特性，VGCCs可分为L、P/Q、N、R、T几种亚型，其中L、P/Q、N、R型为HVA钙离子通道，T型为LVA钙离子通道^[3]。HVA钙离子通道由α1、β、α2δ、γ亚基组成，LVA钙离子通道仅由α1亚基组成。α1是不同亚型钙离子通道的关键亚基，α1亚基包括3个主要家族，Cav1、Cav2、Cav3。Cav1.1~Cav1.4均属于L型钙离子通道，Cav2.1~Cav2.3分别属于P/Q型、N型和R型钙离子通道，Cav3.1~Cav3.3均属于T型钙离子通道^[1]。目前已知10种基因编码VGCCs的α1亚基，分别为编码L型钙离子通道的CACNA1S、CACNA1C、CACNA1D、CACNA1F，编码P/Q型钙离子通道的CACNA1A，编码N型钙离子通道的CACNA1B，编码R型钙离子通道的CACNA1E，编码T型钙离子通道的CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I^[1]。此外，还有编码VGCCs辅助亚基的基因，CACNB1~CACNB4编码β亚基，CACNA2D1~CACNA2D4编码α2δ亚基，CACNG1~CACNG8编码γ亚基^[4]。

Cav1包括Cav1.1~Cav1.4，均属于L型钙离子通道，表现为去极化过程中持久而缓慢的内向电流，对二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂高度敏感^[5]。4种L型钙离子通道具有相似的药理学特性，但在组织分布及生物物理特性方面存在差异，Cav1.1主要表达于骨骼肌，Cav1.4主要表达于视网膜，而Cav1.2和Cav1.3在神经元、肾上腺嗜铬细胞瘤、窦房结及心房肌细胞中均有表达，对于维持正常脑功能必不可少^[1]。

Cav1.2由CACNA1C基因编码，CACNA1C基因突变后通道功能获得可导致Timothy综合征^[6]，Timothy综合征是一种多器官功能障碍的常染色体显性遗传病，主要临床特征为QT间期延长、心血管畸形、手足并指和神经系统异常，神经系统异常包括孤独症、智力障碍和癫痫等^[7]。Splawski等^[8]报道17例Timothy综合征患儿，其中21%合并癫痫。Gillis等^[9]报道1例Timothy综合征患儿，出生后不久即出现癫痫发作，伴有严重的发育迟缓。Bozarth等^[10]报道1例Timothy综合征患儿合并癫痫性脑病，出生后几小时即出现强直发作和强直性肌阵挛发作，多种抗癫痫药物治疗效果不佳，托吡酯、丙戊酸及氯巴占可减少其发作次数，但无法完全控制。Po′等^[11]报道1例Timothy综合征患儿，其癫痫发作具有光敏感性，脑电图示光阵发性反应，丙戊酸钠治疗效果不佳，独特的光敏感性可能与CACNA1C基因新发突变[c.1220A>G(p.Glu407Gly)]有关。癫痫为Timothy综合征相对少见的临床表型，可表现为癫痫性脑病，最早可于出生几小时即出现癫痫发作，其基因型与癫痫表型的相关性仍需进一步研究。

Cav1.3由CACNA1D基因编码，CACNA1D基因突变后通道功能获得可导致一种常染色体显性遗传病，临床表现为原发性醛固酮增多症、癫痫和神经系统异常(primary aldosteronism with seizures and neurological abnormalities，PASNA)^[6]，癫痫发作可表现为全面强直-阵挛发作、肌阵挛发作、复杂部分性发作，神经系统异常主要表现为严重的全面发育迟缓、脑性瘫痪和痉挛性四肢瘫^[12]。Pinggera等^[13]报道1例合并癫痫、孤独症和全面发育迟缓的患儿，基因检测发现CACNA1D基因错义突变，基础研究发现二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对该基因突变可能有效。复旦大学儿科医院对88例合并癫痫和孤独症的患儿进行基因检测，亦发现CACNA1D基因突变病例^[14]。除PASNA中的癫痫表型外，CACNA1D基因突变患儿亦可单独表现出癫痫合并孤独症，因临床病例数少，需更多病例研究以评估CACNA1D基因对儿童癫痫的致病风险。

Cav2位于神经元突触前膜，主要参与神经递质的释放，在神经元兴奋过程中起重要作用，Cav2.1、Cav2.2、Cav2.3分别由CACNA1A、CACNA1B、CACNA1E基因编码^[1]。

Cav2.1由CACNA1A基因编码，介导P/Q型钙离子电流。既往认为CACNA1A基因致病性突变与发作性共济失调、家族性偏瘫性偏头痛、脊髓小脑共济失调相关^[15]，最近发现CACNA1A基因是发育性和癫痫性脑病的致病基因，国外报道发病率约为1/85 000^[16]。CACNA1A基因突变致通道功能获得和功能丧失均可导致发育性和癫痫性脑病，遗传方式为常染色体显性遗传，最常见的突变形式为错义突变，临床表现具有不完全外显的特点^[17,18]。CACNA1A基因突变相关癫痫性脑病多于婴幼儿期发病，其癫痫发作形式多种多样，包括局灶性发作、全面强直-阵挛发作、失神发作、肌阵挛发作、强直发作、痉挛发作等，其中失神发作与基因突变致通道功能丧失相关。CACNA1A基因突变相关癫痫性脑病易发生癫痫持续状态，主要为局灶运动性癫痫持续状态，部分患儿有发热易诱发癫痫发作的特点。CACNA1A基因突变相关癫痫性脑病的智力障碍程度不一，可从轻度学习能力障碍到重度智力缺陷，且常伴非癫痫性神经系统异常，包括小脑共济失调、一过性偏瘫、眼球震颤、阵发性非癫痫性运动、肌张力减退、孤独症等。CACNA1A基因突变相关癫痫性脑病通常是药物难治性的，托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠等抗癫痫药物对部分患儿有效，乙酰唑胺和钙离子通道阻滞剂也通常有效^[16,19]。CACNA1A基因突变相关癫痫性脑病易发生癫痫持续状态，部分癫痫发作具有热敏感性，小脑共济失调是其较常见的非癫痫性神经系统异常。

Cav2.2由CACNA1B基因编码，介导N型钙离子电流，CACNA1B基因纯合或复合杂合突变致通道功能丧失可导致发育性和癫痫性脑病伴非癫痫性过度运动障碍^[20]。Gorman等^[20]报道6例CACNA1B基因纯合或复合杂合突变患儿，均表现为癫痫性脑病、严重神经发育迟缓/倒退和过度运动障碍。CACNA1B基因突变相关癫痫性脑病多于婴幼儿期起病，癫痫发作形式包括痉挛发作、强直发作、肌阵挛发作、局灶/全面强直-阵挛发作等；癫痫发作多为药物难治性，丙戊酸钠、左乙拉西坦、促皮质素(ACTH)、氨己烯酸等对部分患儿有效；非癫痫性过度运动障碍表现形式包括肌阵挛肌张力障碍、舞蹈性手足徐动症、手部刻板样动作等^[20]。Gorman等^[20]报道的6例患儿均有小头畸形和肌张力减低，5例在儿童期或青春期死亡，平均死亡年龄为9岁，主要继发于呼吸系统并发症。CACNA1B基因突变相关癫痫性脑病常伴有过度运动障碍、肌张力减低和小头畸形，该基因突变可导致患儿早期死亡。

Cav2.3由CACNA1E基因编码，介导R型钙离子电流，CACNA1E基因突变致通道功能获得可导致发育性和癫痫性脑病，其遗传方式为常染色体显性遗传，主要突变形式为错义突变^[21,22]。Helbig等^[23]和Carvill^[24]报道30例CACNA1E基因突变相关癫痫性脑病患儿，大部分于出生第1年出现癫痫发作，最常见的初始发作形式为痉挛发作，其他发作形式包括肌阵挛发作、局灶运动性发作、全面强直-阵挛发作等，癫痫表现为药物难治性，但其中5例使用托吡酯后癫痫发作获得明显控制。CACNA1E基因突变相关癫痫性脑病具有显著的躯干肌张力减低和过度运动障碍，常伴有痉挛性四肢瘫、先天性关节挛缩、巨头畸形，部分患儿于生命早期死亡。目前已发现部分基因型与表型的相关性，c.1054G>A(p.Gly352Arg)突变个体均有肌张力障碍；c.4274C>A(p.Thr1425Asn)和c.4288G>A(p.Gly1430Arg)突变个体表现更轻的临床表型；c.2104G>A(p.Ala702Th)突变个体具有典型的CACNA1E相关癫痫性脑病表现，其中67%(4/6)表现为West综合征，3例使用ACTH治疗，仅1例对治疗有反应^[21,23]。痉挛发作为CACNA1E基因突变相关癫痫性脑病最常见的初始发作类型，常伴躯干肌张力减退、过度运动障碍、先天性关节挛缩和巨头畸形等异常神经系统表现，该基因亦可导致部分患儿早期死亡。

Cav3包括Cav3.1~Cav3.3，分别由CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I基因编码，介导LVA-T型钙离子电流，轻微的膜去极化使其产生低域值棘波并触发暴发放电。T型钙离子通道广泛表达于神经、内分泌和心血管系统，并在多种生理功能中发挥作用，包括神经发育、神经元兴奋性及激素和神经递质的释放^[25]。

Cav3.1由CACNA1G基因编码，Singh等^[26]研究发现13例特发性全面性癫痫患者存在CACNA1G基因变异，提示CACNA1G基因是特发性全面性癫痫的潜在易感基因。Chemin等^[27]报道4例CACNA1G基因突变相关早发性小脑萎缩/发育不全患儿，均表现出严重的精神运动发育迟缓、小脑共济失调、面部和手指畸形等，其中2例合并早发性癫痫性脑病表型，其突变c．2881G>A(p.Ala961Thr)和c.4591A>G(p.Met1531Val)使通道功能获得。Kunii等^[28]报道2例CACNA1G基因突变相关发育性和癫痫性脑病患儿，分别表现为Lennox-Gastaut综合征和West综合征，伴严重的精神运动发育迟缓和小脑萎缩，其突变c.4591A>G(p.Met1531Val)使通道功能获得，而c.3817A>T(p.Ile1273Phe)未明显改变通道的电生理特性，相关致病机制仍待进一步研究。Berecki等^[29]报道2例CACNA1G基因突变相关发育性和癫痫性脑病患儿，伴精神运动发育迟缓和肌张力减低，头颅磁共振成像检查均未发现小脑萎缩，其突变c．2727G>C(p.Leu909Phe)使通道功能获得，c.623T>C(p.Leu208Pro)可使通道功能获得和丧失，c.2727G>C突变患儿单药使用托吡酯2年无癫痫发作。CACNA1G基因是特发性全面性癫痫的潜在易感基因，因CACNA1G基因突变相关早发性小脑萎缩/发育不全亦可出现癫痫脑病表型，该基因是否会单独导致发育性和癫痫性脑病，仍需进一步研究。

Cav3.2由CACNA1H基因编码，目前研究发现CACNA1H基因错义突变与多种不同类型的癫痫相关，包括儿童失神癫痫、青少年失神癫痫、肌阵挛癫痫、肌阵挛-失张力癫痫、颞叶癫痫和热性惊厥等^[30]。胡笑月等^[31]报道1例肌阵挛-失张力癫痫患儿，以热性惊厥起病，表现为药物难治性癫痫，但拉莫三嗪疗效显著，基因检测发现CACNA1H基因错义变异，为可能致病性变异。Souza等^[32]报道1例原发性全面性癫痫患儿，基因检测发现2个CACNA1H基因变异，功能分析发现c.3844C>T(p.Arg1282Trp)变异使通道电流密度显著增加，为其致病性变异。目前已经确定了200多个CACNA1H基因错义变异，Weiss和Zamponi^[30]在人胚胎肾细胞中对部分变异进行电生理分析，结果显示这些变异通常会产生轻微的电生理变化，主要是通道功能获得，大多已被外显子组整合数据库(ExAC)收录，表明CACNA1H基因可能是人类癫痫的低风险因素，且可能与环境及其他遗传因素共同作用，导致癫痫发生。Wei等^[33]研究发现，CACNA1H基因良性变异或意义不明确变异对癫痫患者的预后无影响。结合以上研究，可以认为CACNA1H为儿童癫痫的易感基因，其对癫痫的致病程度需结合具体的变异位点进行分析。

HVA钙离子通道辅助亚基包括β、α2δ、γ，目前β、α2δ明确是神经元HVA钙离子通道的辅助亚基，可调节钙离子通道的多种特性，如通道的激活和失活、通道在细胞膜上的表达水平等^[4]。α2δ2亚基由CACNA2D2基因编码，CACNA2D2基因纯合或复合杂合致病突变可导致发育性和癫痫性脑病合并小脑萎缩^[34]。β4、α2δ1亚基分别由CACNB4、CACNA2D1基因编码，CACNB4、CACNA2D1基因突变与儿童癫痫可能相关。Escayg等^[35]报道2个癫痫家系，家系A受累者表现为青少年肌阵挛癫痫，家系B受累者表现为特发性全面性癫痫，基因检测发现CACNB4基因突变，与该基因突变小鼠表型相似。Mefford等^[36]报道2例癫痫性脑病患儿，基因拷贝数变异检测发现缺失片段中包含CACNA2D1基因。Hino-Fukuyo等^[37]对18例不明原因West综合征患儿进行基因检测，发现1例CACNA2D1基因无义突变。CACNB4、CACNA2D1基因突变与儿童癫痫可能相关，是否为儿童癫痫的致病基因，需更多病例及功能研究。

随着基因检测技术的发展，目前发现与儿童癫痫相关的VGCCs基因包括：CACNA1C、CACNA1D、CACNA1A、CACNA1B、CACNA1E、CACNA1G、CACNA1H、CACNA2D2、CACNA2D1、CACNB4，大部分基因杂合突变致病，CACNA1B和CACNA2D2纯合/复合杂合突变致病。其中，CACNA1A、CACNA1B、CACNA1E、CACNA2D2为发育性和癫痫性脑病的致病基因，CACNA1G、CACNA1H为特发性全面性癫痫的易感基因，CACNA1G、CACNA2D1是否为发育性和癫痫性脑病的致病基因，仍需进一步研究。

VGCCs相关发育性和癫痫性脑病有其独特的临床表型，CACNA1A癫痫脑病常伴小脑共济失调，CACNA1B癫痫脑病常伴有过度运动障碍、肌张力减低和小头畸形，CACNA1E癫痫脑病常伴有躯干肌张力减低、过度运动障碍、先天性关节挛缩和巨头畸形，CACNA2D2癫痫脑病伴有小脑萎缩。VGCCs相关癫痫脑病多表现为药物难治性，托吡酯、丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉莫三嗪对部分患儿有效。对于发育性和癫痫性脑病患儿，基因检测应包含VGCCs相关基因，若临床合并有独特的非癫痫性神经系统异常(小脑共济失调、过度运动障碍、肌张力减退、小脑萎缩等)，应考虑到VGCCs相关基因的致病突变。