慢性阻塞性肺疾病前期人群(pre-COPD)被严重低估，而近年来针对pre-COPD的概念及定义逐渐完善，目前该概念确定为：已经出现呼吸道症状、肺部结构病变或呼吸生理学异常，但未达到气流受限(即支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积/用力肺活量<0.7)。Pre-COPD患者可出现类似COPD的炎症反应及气道结构和功能异常，可表现出与COPD相似的呼吸道症状及生理学改变，导致患者生活质量下降、疾病负担加重。Pre-COPD危险因素多样，在生命早期，妊娠期香烟暴露、低出生体质量、感染等均与后期发展为COPD相关。设计pre-COPD风险评估量表，联合血液和气道生物标志物，辅助CT检查结合人工智能有助于构建pre-COPD诊断模型。通过一级、二级预防，结合"云平台"监测高危人群，针对pre-COPD特征开展相应临床研究，将有助于COPD的防控。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
COPD是一个全球性重大公共卫生问题，以往认为该疾病主要发生在中老年人群，吸烟是重要危险因素。近年研究逐渐认识到COPD是多因素相互作用的结果[1]。COPD患者可能在生命早期就受到自身与环境因素相互作用的影响，并持续终生。因此，COPD的防治重点逐渐侧重于对高危人群的早筛早防，延缓或控制前期人群发展为COPD。COPD前期人群(pre-chronic obstructive pulmonary disease，pre-COPD)是近年提出的新概念，旨在强调COPD高危人群并进行重点防治。目前pre-COPD定义为：已经出现呼吸道症状、肺部结构病变或呼吸生理学异常，但未达到气流受限诊断标准[支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)/FVC<0.7]的人群[2]。该人群未来发生持续气流受限风险更高。随着对pre-COPD研究的不断深入，pre-COPD被正式写入2022版慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)，对COPD高危人群的预防、早期筛查和早期干预也愈加重视[3]。Pre-COPD包含多种亚型，其中保留比值受损肺功能(preserved ratio impaired spirometry，PRISm)是pre-COPD中的一种特殊亚型，近年受到国内外重点关注，并在2023版GOLD倡议进一步明确[4]。PRISm指肺通气功能轻度受损但未达到COPD诊断标准的人群，即FEV1/FVC>0.7但FEV1%pred和(或)FVC%pred<80%[5]。其他亚型还包括：(1)无阻塞性肺通气障碍的慢性支气管炎患者；(2)仅在胸部CT检查发现肺气肿病变的患者；(3)DLCO降低的患者；(4)短期内FEV1快速下降的患者[2,6,7]。尽管COPD防治工作深入推广，但死亡人数未呈下降趋势，提示pre-COPD数量可能被严重低估[7,8]。目前仍缺乏pre-COPD发病率的数据，但根据现有研究估计仅PRISm这一亚型就占整体人群的7.1%~25.2%，且接近一半会进展为COPD[9,10,11]。在COPDGene队列中发现43%的受试者FEV1/FVC正常，但胸部CT检查发现肺气肿、气道壁增厚等典型COPD结构改变[2]。因此，明确pre-COPD的人群特征以及相关危险因素，对于早筛早防、改善预后有重要的意义。
COPD是一种不完全可逆的疾病，研究其"疾病前状态"，有助于延缓pre-COPD向COPD进展，甚至可逆转部分病理生理改变。因此Han等[2]提出将"疾病前状态"引入COPD，期望能像糖尿病、高血压和癌症等疾病一样，在COPD高危人群中进行严密的随访和疾病风险管控。COPD异质性强并持续进展，多数患者在疾病的中晚期才得以确诊，而在确诊前相当一段时间内，患者表现为症状轻微，但存在结构、功能异常。这些特点导致患者本人及临床医师的忽视。肺功能测定有助于COPD的诊断、病情评估、急性加重风险以及病死率预测[12]。
然而，肺功能评估对年轻患者或疾病早期人群诊断价值有限，因为这类人群肺功能损伤常较轻或仍处于肺功能上升阶段，针对该人群的临床研究相对匮乏[13]。GOLD作为COPD诊断、治疗和预防的全球倡议，明确指出关注COPD高危人群的重要性。2001年GOLD便引入了GOLD 0级，即FEV1/FVC≥0.70，同时FEV1%pred>80%，且有慢性支气管炎症状。但是关于GOLD 0级存在争议，2007年GOLD又将这个概念移除，主要考虑：对GOLD 0级缺乏对应的治疗方案；GOLD 0级是否局限于慢性支气管炎患者；作为预测COPD患病人群是否具有实用性，以上三点均存在争议[2]。医学影像学技术的发展，特别是高分辨率CT的普及，使得pre-COPD在肺功能出现异常之前就能发现肺部可存在肺气肿、气体陷闭、气道壁增厚及纤维化等影像学变化。近年来多项队列研究指出仅仅基于肺功能不足以定义COPD，危险因素的暴露、症状及CT提示的结构改变也应该是COPD诊断体系中的重要组分[13,14,15]。CT结合肺功能检测有助于精准区分COPD高危人群。
因此，Han等[2]在GOLD 0级基础上扩大了COPD高危人群的界定范围，并重新定义为pre-COPD。Pre-COPD主要包括所有COPD样呼吸道症状，影像学发现支气管肺结构异常，以及肺功能检查提示肺功能受损但未达到COPD诊断标准的人群。PRISm是pre-COPD的重要亚型，其特点是该人群肺功能长期处于动态变化，表现为肺通气功能异常与正常之间不断转换[16]。这种动态变化在pre-COPD人群中没有年龄限制，可以涵盖生命的所有阶段。Pre-COPD实际上是未达到COPD诊断标准但已经发生类似COPD症状和病理生理改变的一类人群，这一概念将没有症状但存在结构功能异常的前期人群进行了归类，同时为研究COPD高危人群的疾病转归提供可行的研究对象。
Pre-COPD存在较重的社会疾病负担。Pre-COPD人群部分存在呼吸道症状，同时影响生活质量，其中23.5%的pre-COPD患者出现生活质量下降[17]。PRISm亚型的圣乔治呼吸问卷评分比GOLD 0级患者更高，甚至达到COPD患者的水平[16,18,19]。有呼吸道症状的患者也出现了类似COPD患者的病理生理改变，慢阻肺评估测试中得分>10分的PRISm吸烟者出现气道壁增厚和痰黏液蛋白增加[20]。同时pre-COPD人群也会有类似COPD急性加重的"急性加重样"不良事件，导致生活质量下降及肺功能恶化[18]。有研究显示，针对pre-COPD使用支气管舒张剂后并不能完全逆转其气道阻塞[21]。因此，对pre-COPD概念及人群特征的识别，仍需要更多临床研究提供循证依据。
炎症反应和呼吸道结构、功能异常不仅是COPD发生、发展的重要环节，在pre-COPD中也出现类似的改变。香烟及有害气体暴露是COPD最常见的危险因素，在长期暴露于这些危险因素的患者中，气道上皮受到不同程度的损伤和激活，从而导致慢性气道炎症。在部分pre-COPD中炎症反应造成的损害不能完全修复，发生气道重塑，最终导致COPD。中性粒细胞是介导COPD气道炎症的重要效应细胞，其诱导的气道炎症常在pre-COPD人群中被观测到。研究表明GOLD 0级患者痰液可见中性粒细胞数量增多，趋化中性粒细胞的IL-8增高，在GOLD1~4级以及COPD急性加重患者中都有类似现象[22,23]。一项多中心前瞻性研究表明，IL-6、超敏C反应蛋白等炎症标志物、外周血中的microRNA-23a以及呼出气冷凝液的pH值与非肺部疾病人群中的FEV1下降相关，这些生物标志物的发现有助于构建pre-COPD的诊断模型，但是仍需进一步验证[24]。此外，COPD患者中与肺功能下降相关的生物标志物也有预测pre-COPD的潜力，如晚期糖基化终产物可溶性受体、纤维蛋白原、C反应蛋白、表面活性物质D等[25]。综上，pre-COPD的血液和气道生物标志物研究仍然较少，仍需进一步探索。
COPD呼吸道结构破坏主要涉及气道和肺实质的破坏，进而导致肺通气和换气功能障碍[26]。在肺气肿出现之前，小气道就已出现一定程度的病理改变，终末支气管表现出不同程度破坏，而未遭到破坏的支气管则出现黏液分泌、支气管周围纤维化，从而造成管腔狭窄和管壁增厚[27]。小气道功能障碍会导致呼气气流受限，导致肺泡气体潴留和动态过度充气，以上病理生理改变在患者运动或用力呼吸时更加明显。随着数字影像技术的发展，量化小气道结构变化，成为预测pre-COPD向COPD进展的又一研究热点。近年，参数响应图对吸气相和呼气相CT图像进行识别和匹配分析，明确了功能性小气道病变和肺气肿改变是pre-COPD进展为COPD的重要特征[28]。除肺通气障碍外，pre-COPD的肺弥散功能也会有一定程度的受损，主要表现为DLCO下降[29]，是pre-COPD进展为COPD的另一重要表现。肺通气功能和DLCO同时正常的吸烟人群中，约3%会进展为COPD，而肺通气功能正常但DLCO降低的吸烟人群中，发展为COPD的比例升至约22%[30]。已经出现呼吸道结构和功能异常的pre-COPD患者未来发生COPD的风险增加。针对pre-COPD人群气道炎症特征及呼吸道结构功能异常，开展系列研究可能有助于延缓或终止pre-COPD的疾病进展。
在生命周期中，肺功能随时间不可逆受损是COPD的特征性表现。长期香烟暴露是COPD发生的重要危险因素，而近年研究表明超过50%的COPD与非香烟危险因素相关，在发展中国家或地区香烟暴露因素仅占29%~36%[31]。相当一部分患者生命早期存在肺功能受损，且一直没有恢复，气流受限可能长期存在，但不表现为肺功能快速下降。在生命早期，患者肺发育阶段受到多种因素影响，在生命后期，未暴露于危险因素时，仍可能出现难以逆转的气流受限。然而，在生命早期与肺发育相关的危险因素暴露史常常被忽视。
产前阶段是肺健康发育的关键阶段，妊娠期香烟暴露、低出生体质量、营养不良、维生素D缺乏等早期危险因素都可能引起生长发育过程中的肺功能损害，在未来促进COPD的发生、发展。妊娠期香烟暴露会导致宫内缺氧、子宫胎盘血流减少以及多种抑制生长的毒素进入胎盘，最终导致呼吸系统发育不良[32]。荟萃分析对混杂因素进行校正后发现，低出生体质量会导致成年后肺功能发育轨迹异常，COPD发生的风险增加[33,34]。
另一个肺发育的关键期是20岁之前，即肺功能发育的上升期[35]。期间，香烟暴露、空气污染、呼吸道感染和哮喘可能是pre-COPD进展为COPD的关键危险因素。在青少年肺未完全发育成熟阶段，香烟暴露可引起FEV1/FVC的下降和外周血管阻力的增加[36]。在pre-COPD的生命早期阶段，建议戒烟作为一级预防措施。儿童和青少年时期的呼吸道感染(病毒、细菌、真菌等)影响肺部发育及肺免疫功能，但是其发病机制仍有待进一步研究。在COPDGene队列中发现，儿童时期罹患肺炎会增加未来吸烟者COPD的发病率，但是非吸烟者并未发现该现象，提示生命早期呼吸道感染并非独立危险因素[37]。幼年时期的哮喘史是成年后罹患COPD的独立危险因素[38]，未经良好控制的儿童期哮喘能造成持续不完全可逆的肺通气功能受损[38,39,40]。
随着近年来对pre-COPD人群的研究愈加深入，认识到早期识别、筛查pre-COPD人群是COPD防治的重要手段。笔者对pre-COPD未来探索的思考如下：(1)pre-COPD的定义和人群特征仍在探索，pre-COPD应该包括所有未达到诊断标准，但已经出现类似COPD病理生理改变的人群，除了基于临床表现、影像结构及肺功能异常来界定pre-COPD之外，未来诊断标准中可考虑加入敏感的血液和气道生物标志物(如IL-6、IL-8以及呼出气冷凝液pH值等)进行辅助判别，有助于更精准识别COPD高危人群；(2)pre-COPD的诊断标准仍未明确，笔者认为对咳嗽、咳痰、呼吸困难，特别是有"急性加重样"表现的患者应设计可行的pre-COPD风险评估量表，并结合症状表现、"急性加重样"事件发生次数、小气道病变程度(基于高分辨率CT、肺功能检查)、血液或气道敏感生物标志物等参数建立评估模型。利用人工智能辅助胸部CT精准判别，建立pre-COPD"云平台"，整合大数据，高效识别pre-COPD人群；(3)对pre-COPD人群是否采取早期干预，笔者认为在妊娠期或发育早期应避免香烟暴露、营养不良、感染等危险因素，可开展一级、二级预防。针对pre-COPD患者动态检测血液或气道敏感生物标志物。目前研究显示支气管舒张剂并不能有效改善pre-COPD呼吸道症状[21]，但仍需开展大样本的临床研究进行探索验证，并寻找其他有效的治疗手段。非药物干预措施(例如肺康复)能否让pre-COPD获益仍需进一步研究。
所有作者声明无利益冲突
