男，7个月17 d龄，2022年1月5日因"反复惊厥3周"就诊于成都市妇女儿童中心医院。患儿惊厥表现为点头、哈腰，伴四肢抱球样动作，成串发作。患儿起病后出现发育倒退，不能抬头、独坐，与他人缺乏眼神交流。患儿系G₂P₂，足月娩出，生后发现腭裂。父母系非近亲结婚，否认家族遗传史及患儿窒息病史。入院体格检查：体质量为8.5 kg，身长为69 cm，头围为48 cm；高眉弓，宽眼距，眼裂小，眼裂下斜，宽鼻梁，短人中，小下颌，低耳位，上颚缺如1/3，右手可见通贯掌，四肢肌力正常，肌张力低，深浅反射正常，病理征及脑膜刺激征呈阴性。辅助检查：血生化、血氨、血乳酸、甲状腺功能、血尿代谢及染色体核型分析未见异常。视频脑电图检查提示醒睡周期呈间断高度失律，监测到多次癫痫性痉挛发作(图1)。头颅MRI提示双侧侧脑室、三脑室明显增宽，额部脑外间隙增宽，脑白质容量少，胼胝体薄(图2)。患儿在《Bayley婴幼儿发育量表》的智力量表及运动量表指数均<50，属于发育迟滞。患儿拟诊为婴儿痉挛症，建议行基因检测进一步诊断。本研究通过成都市妇女儿童中心医院伦理委员会审查[2022(78)]，并与患儿监护人签署临床研究知情同意书。

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图1

AUTS2综合征患儿视频脑电图图像　1A：患儿发作间期视频脑电图图像；1B：患儿发作期视频脑电图图像

图2

AUTS2综合征患儿的头颅MRI图像

图3

AUTS2综合征患儿及其父母的Sanger测序图(箭头所示为变异Sanger测序位点)

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图1

AUTS2综合征患儿视频脑电图图像　1A：患儿发作间期视频脑电图图像；1B：患儿发作期视频脑电图图像

图2

AUTS2综合征患儿的头颅MRI图像

图3

AUTS2综合征患儿及其父母的Sanger测序图(箭头所示为变异Sanger测序位点)

对本例患儿、患儿母亲(30岁)及患儿父亲(30岁)进行家系全外显子组测序并进行Sanger测序验证。患儿家系的基因检测结果均未见致病性拷贝数变异。全外显子组检测结果提示患儿AUTS2基因第9外显子存在c.1597C>G(p.H533D)变异(图3)，可能为新发变异(PS2_Moderate)，该变异位于选择性转录起始位点(PM1)。ExAC、gnomAD、千人基因组等正常人群数据库均未收录该变异(PM2_Supporting)，多种预测软件(SIFT、PolyPhen-2、PolyPhen-2_HVAR、Mutation Taster、REVEL、LRT)均预测该变异有害(PP3)，根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会变异评级标准与指南将该变异评级为可能致病性变异(PS2_Moderate+PM1+PM2_Supporting+PP3)^[1]。

患儿最终被诊断为AUTS2综合征，给予促肾上腺皮质激素1 U/ (kg·d)治疗4周后未见惊厥发作，复查视频脑电图提示高度失律消失，枕、顶、后颞区可见慢波阵发。末次随访时为患儿1岁1个月，患儿无惊厥发作，但是精神发育迟滞未改善。

AUTS2综合征呈常染色体显性遗传^[2]。该病具有较广表型谱，主要临床症状为生长发育延迟(98%)、小头畸形(65%)、喂养困难(62%)、注意缺陷多动障碍(54%)、孤独症样行为(52%)及脑结构异常(32%)等^[3]。同时该病患儿常伴多种特殊面容，如高眉弓、宽眼距、宽鼻梁、小下颌、低耳位、腭裂等^[2,3,4,5]。癫痫为其少见的临床表型，发生率仅7%，其中包括失神、局灶性、肌阵挛、全面强直阵挛等发作形式，但未见与本例患儿类似的惊厥发作相关文献报道^[4,6,7]。本例患儿以癫痫性痉挛发作为主要表现，视频脑电图提示高度失律，伴精神发育迟滞。

AUTS2基因位于染色体7q11区，包含19个外显子，第1~8外显子位于非保守区(5′端)，第9~19外显子位于高保守区(3′端)，其中第9外显子包含一选择性转录起始位点。3′端的变异或整个基因失活可导致严重的临床表型，如神经发育障碍及颅面部畸形等^[2,3,8]。AUTS2基因编码由1 259个氨基酸构成的高保守性蛋白，参与神经发育过程，在细胞核中，通过调控多梳抑制复合物1从而调节多种基因的转录过程^[8,9]。在细胞质中，通过调节肌动蛋白细胞骨架参与神经元迁移及神经发生过程^[8,9]。本例患儿AUTS2基因第9外显子存在点变异，影响神经发育相关基因转录过程，导致患儿临床症状严重。

AUTS2综合征较为罕见，患者临床表型具有异质性。该病常伴孤独症样行为及特殊面容，对于伴有上述症状的婴儿痉挛症患儿应考虑AUTS2综合征的可能，尽早进行遗传学检查。