探讨天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）比值联合活化部分凝血活酶时间（APTT）对利伐沙班治疗老年非瓣膜性房颤（NVAF）患者的预后价值。
选取2020年6月至2021年6月天津市第三中心医院122例应用利伐沙班抗凝的老年NVAF患者，依据中位数法将患者分为4组，即Q1组（32例）：低AST/ALT/低APTT；Q2组（27例）：低AST/ALT/高APTT；Q3组（29例）：高AST/ALT/低APTT；Q4组（34例）：高AST/ALT/高APTT，对4组患者的有效性终点事件和安全性终点事件进行分析，并对复合终点事件进行单因素和多因素Cox回归分析。
Q1~Q4组的有效性终点事件分别为0例（0）、1例（3.70%）、4例（13.79%）、5例（14.71%），主要为心血管死亡；安全性终点事件分别为5例（15.62%）、2例（7.41%）、6例（20.69%）、5例（14.71%），主要为非主要出血事件。与Q1组相比，在纳入传统危险因素校正后Q4组的复合终点事件风险增加（HR：3.851，95% CI：1.167~12.704）。
AST/ALT比值联合APTT可对利伐沙班抗凝治疗的老年NVAF患者远期出血和心血管不良事件进行危险分层，对其预后有一定的预测价值。
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天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）/丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）比值为传统的肝功能评价指标，常被用于区分各种肝脏损伤的原因。进一步研究表明，AST/ALT比值不仅可以用于评估肝功能，也可以用于评估心血管疾病及某些恶性肿瘤的预后，且这种评估价值通常与肝功能无关[1,2]。而对于应用利伐沙班抗凝的非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的预后，AST/ALT比值是否具有相应的预测价值？
与华法林相比，利伐沙班的出血风险更低[3]，因此其已经成为NVAF患者抗凝治疗的新趋势[4]。但利伐沙班需要经过肝脏代谢，肝功能的异常、肝酶的诱导剂和抑制剂都会影响利伐沙班的浓度，进而增加不良事件的发生风险，这限制了利伐沙班的进一步临床应用。活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）为经典的凝血功能指标，其可作为监测利伐沙班血药浓度的一线筛查手段之一[5]。那么是否可以依靠常规的肝功能和凝血功能指标对应用利伐沙班的NVAF患者的预后进行预测和分层？
本研究选取天津市第三中心医院2020年6月至2021年6月收治的老年NVAF患者，所有患者均应用利伐沙班抗凝，依据AST/ALT比值和APTT水平将患者分组，并进行为期1年的随访，以探究肝功能相关实验室指标AST/ALT比值联合APTT对应用利伐沙班的老年NVAF患者远期预后的预测价值。
选取2020年6月至2021年6月天津市第三中心医院心脏中心收治的应用利伐沙班抗凝的老年NVAF患者122例，其中男52例，女70例，年龄64~89岁，平均年龄（75.11±7.211)岁。按照患者服药时间随访6~16个月，平均（11.25±2.81）个月。本研究通过了天津市第三中心医院医学伦理委员会批准，且所有患者均知情同意。
纳入标准：（1）符合最新中国房颤诊断和治疗指南诊断为房颤的患者[6]；（2）所有患者均符合应用利伐沙班抗凝治疗条件，或已有利伐沙班用药史。
排除标准：（1）合并活动性消化性溃疡、血小板减少症、大出血事件、肝硬化或严重肝功能障碍（Child Pugh B、C级）、严重肾功能不全[估算的肾小球滤过率<30 ml/(min·1.73 m2)]、近期颅内出血史、恶性肿瘤终末期（无法接受肿瘤病灶根治术、减积术以及常规放化疗治疗，且预期生存期3~6个月）；（2）同时使用其他抗凝药物或依据相关指南不建议与利伐沙班合用的药物[包括强P-糖蛋白抑制剂和/或强细胞色素酶（cytochrome P450，CYP）抑制剂，如决奈达隆、利托那韦、酮康唑，强P-糖蛋白诱导剂和/或强CYP诱导剂，如利福平、苯巴比妥、圣约翰草等[4]]。
计算患者AST/ALT比值及APTT的中位数，将AST/ALT比值低于1.22的患者定义为低AST/ALT组，APTT低于37.25的患者定义为低APTT组，反之则定义为高AST/ALT、高APTT组。由此将患者分为4组，分别为Q1组（32例）：低AST/ALT/低APTT；Q2组（27例）：低AST/ALT/高APTT；Q3组（29例）：高AST/ALT/低APTT；Q4组（34例）：高AST/ALT/高APTT。4组的APTT、AST/ALT比值差异均有统计学意义（P<0.001），在是否合并心力衰竭方面的差异均有统计学意义（P＝0.001）。4组患者的一般资料见表1。
4组患者的一般资料
4组患者的一般资料
| 组别 | 女性[例数(%)] | 年龄（岁， ±s） | 糖尿病[例数(%)] | 高血压[例数(%)] | 持续性房颤[例数(%)] | 陈旧性心肌梗死[例数(%)] | 急性冠脉综合征[例数(%)] | 心力衰竭[例数(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Q1 | 15(46.88) | 73.81±7.19 | 16(50.00) | 28(87.50) | 17(53.13) | 8(25.00) | 11(34.38) | 17(53.13) |
| Q2 | 14(51.85) | 73.85±7.08 | 14(51.85) | 21(77.78) | 22(81.48) | 2(7.41) | 6(22.22) | 23(85.19) |
| Q3 | 20(68.97) | 74.86±7.42 | 10(34.48) | 20(68.97) | 15(51.72) | 1(3.45) | 11(37.93) | 13(44.83) |
| Q4 | 21(61.76) | 77.53±6.85 | 14(41.18) | 26(76.47) | 28(82.35) | 4(11.76) | 6(17.65) | 29(85.29) |
| P值 | 0.303 | 0.125 | 0.510 | 0.377 | 0.002 | 0.058 | 0.228 | <0.001 |
| 组别 | 慢性肾脏病[例数(%)] | 血小板计数（×10， ±s） | 利伐沙班剂量（mg/d， ±s） | 活化部分凝血活酶时间（s， ±s） | AST/ALT比值（U/L， ±s） | HAS-BLED评分（ ±s） | CHA2DS2-VASc评分（ ±s） | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Q1 | 3(9.38) | 201.78±71.42 | 14.50±3.60 | 33.50±2.53 | 0.91±0.21 | 1.91±0.86 | 4.84±2.10 | |
| Q2 | 5(18.52) | 180.11±53.79 | 14.17±4.22 | 42.11±4.58 | 0.90±0.19 | 2.00±1.04 | 5.26±1.95 | |
| Q3 | 3(10.34) | 186.17±64.78 | 12.70±4.25 | 33.46±2.87 | 1.86±0.84 | 1.72±0.88 | 5.00±1.44 | |
| Q4 | 8(23.53) | 172.38±63.80 | 12.50±3.46 | 44.56±7.51 | 1.85±0.61 | 2.24±0.96 | 5.79±1.61 | |
| P值 | 0.340 | 0.535 | 0.362 | <0.001 | <0.001 | 0.740 | 0.166 |
采用罗氏MODULAR P、TOSHIBA TBA-120FR、COBAS C-501全自动生化分析仪进行AST/ALT比值测定。STA® Evolution全自动血凝仪（摆动磁珠法）进行常规凝血功能测定。记录所有患者性别、年龄、体质量、房颤类型（阵发或持续），既往合并症包括慢性心力衰竭、高血压、糖尿病、慢性肾脏病、脑血管疾病（卒中或短暂性脑缺血发作）及周围血管性疾病，是否合并急性冠脉综合征。相关辅助检查结果：ALT、AST、APTT、B型钠尿肽、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酐清除率、总胆红素、直接胆红素、凝血酶原时间、血小板计数、糖化血红蛋白、心肌损伤标志物。采用CHA2DS2-VASc评分计算血栓栓塞风险，HAS-BLED评分计算抗凝出血风险，记录入组前1个月其他药物用量。随访并记录患者的有效性终点事件和安全性终点事件。
复合终点事件包括安全性终点事件和有效性终点事件。
安全性终点即为总出血事件。包括：（1）主要出血事件，即符合国际血栓与止血大会定义的大出血，即①致死性出血；②体内重要脏器或特殊部位出血，如颅内出血、脊髓内出血、眼球内出血、腹膜后出血、关节内出血、心包积血、肌肉出血合并筋膜室综合征等；③出血所致血红蛋白下降超过20 g/L，或需要输注2个单位全血或红细胞。（2）非主要出血事件，即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血（包括异常阴道出血或月经量增多）和皮肤瘀点、瘀斑。
有效性终点事件主要为心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），即非致命性脑梗死、非致命性心肌梗死和心血管死亡。
以复合终点事件作为终点，使用Cox比例风险模型计算与AST/ALT比值联合APTT相关的风险比（hazard ratio，HR）和95% CI。
采用Stata 15.1统计软件，计量资料以
±s表示，采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Cox多因素回归模型分析影响各终点事件的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。
Q1组未出现有效性终点事件，出现安全性终点事件有5例（15.62%），其中非主要出血事件4例（12.5%），主要出血事件1例（3.13%，为胃溃疡出血，出血所致血红蛋白下降超过20 g/L），出现复合终点事件共5例（15.62%）；Q2组共有样本27例，有效性终点事件1例（3.70%，为心血管死亡），安全性终点事件有2例（7.41%），均为非主要出血事件，复合终点事件共3例（11.11%）；Q3组共有样本29例，出现有效性终点事件4例（13.79%，其中3例为心血管死亡，1例为非致死性心肌梗死），安全性终点事件6例（20.69%），其中非主要出血事件4例（13.79%），主要出血事件2例（6.90%，分别为非致死性的脑出血和致命的消化道大出血），复合终点事件共10例（34.48%）；Q4组共有样本34例，出现有效性终点事件5例（14.71%，均为心血管死亡），安全性终点事件有5例（14.71%），均为非主要出血事件，复合终点事件10例（29.41%）。
主要出血事件为消化道出血的2例患者均行保守治疗，其中1例患者经对症止血、抗休克及输血治疗后死亡，另1例患者经对症支持治疗后好转出院。非主要出血患者中，牙龈出血1例，皮肤瘀点瘀斑3例，鼻黏膜出血3例，口腔黏膜出血2例，非活动性的消化道出血3例，泌尿道出血2例。
目前暂没有相关文献探讨AST/ALT比值与应用利伐沙班患者的出血性预后或MACE事件之间的关系。但AST/ALT比值是经典的实验室肝功能指标，进行性的肝功能损害与AST/ALT比值的升高有关[7]。研究表明，约有65%利伐沙班在肝脏中经CYP代谢，包括CYP3A4和CYP2J2以及CYP非依赖性机制代谢[8]，而CYP的活性与肝功能之间的关系非常密切[9]，因而潜在的肝功能异常可能会在一定程度上影响利伐沙班的代谢，进而影响出血事件的发生。对利伐沙班相关的药物-药物相互作用的研究[4]，尤其是对肝酶抑制剂和诱导剂对利伐沙班血药浓度影响的研究也佐证了这个观点[10,11,12]。这可能在一定程度上解释AST/ALT比值对出血事件的影响。
肝功能异常对利伐沙班代谢的可能影响也得到了相应的临床研究支持。研究发现中度以上（Child-Pugh评分≥8）的肝功能受损患者服用利伐沙班后药物的总体清除率下降，血浆浓度-时间曲线下面积显著增加。然而轻度肝功能损害并不会显著影响利伐沙班的药动学或药效学[13]。一项基于生理学的药动学模型研究显示，利伐沙班血药浓度-时间曲线下面积和最大血药浓度随肝损害程度加重而增大[14]，而较高的利伐沙班血药浓度对出血风险具有预测价值[15]。
AST/ALT比值更多地被用于肝纤维化的无创评估[16,17]，通常认为AST/ALT比值评估肝纤维化的阴性预测值可大于90%[18]。而目前的研究显示，肝纤维化与房颤患者的心血管事件结局相关。Fibrosis-4（FIB-4）指数和AST/ALT比值类似，对于肝纤维化来说，FIB-4的应用范围更广。一项多中心的前瞻性研究发现，FIB-4指数≥2.51与高CHADS2评分的房颤患者的心血管事件和全因死亡率密切相关（P<0.001）[19]。而另一项多中心的前瞻性研究观察了2 330名应用维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）抗凝的伴有肝维化的房颤患者，并用FIB-4指数评估肝纤维的程度，研究结果显示应用VKA抗凝的房颤患者，FBI-4指数>3.25与主要出血事件的增加明显相关（14.3% vs 5.6%，Log-rank P< 0.001）[20]。
上述研究都是在患者有明确的肝功能损害的前提下得出的结论。然而事实上，患者在入组时便排除了中度及以上的肝功能受损（Child-Pugh评分≥8）。且有研究显示，即使AST、ALT均在参考范围内，AST/ALT比值的升高对心血管疾病的总体预后仍然有一定的参考价值[21]。
这是因为AST/ALT比值不仅代表肝功能的异常，AST/ALT比值本身可能与心血管疾病的预后存在相关性，这种相关性与肝功能无关。一项纳入了14 220名高血压患者的大规模随访研究表明，与低AST/ALT比值的高血压患者相比，高AST/ALT比值与高病死率相关，且该研究的亚组分析显示，这种相关性并不受年龄、体质量指数和饮酒的影响，这可能意味着AST/ALT比值在全因死亡和心血管死亡中具有独立的预测作用[22]。多项研究也发现了AST/ALT比值升高与发生心血管疾病的风险显著相关[2,23]。另有研究提示，AST/ALT比值是上尿路上皮癌手术治疗预后重要预测指标[24]。目前AST/ALT比值影响上述疾病预后的机制尚不清楚，不过由于AST存在于众多的组织中，尤其是心肌等组织中，而ALT仅从肝脏中释放，更高的AST/ALT比值可能代表更严重的心肌病理改变，这是对本次研究中AST/ALT比值升高的患者复合终点事件增加，尤其是MACE事件增加的一种可能解释。
与VKA不同，研究表明新型口服抗凝药无法通过常规的凝血功能检测确定其血药浓度，无论是凝血酶原时间、APTT还是国际标准化比值（INR），均无法定量地检测利伐沙班的血药浓度[25]。然而，本研究发现在纳入传统危险因素校正后高AST/ALT比值/高APTT组与低AST/ALT比值/低APTT组相比有更高的出血和MACE事件发生风险。研究提示，APTT和凝血酶原时间仍可作为监测利伐沙班血药浓度的筛查手段[26]，凝血酶原时间对利伐沙班的血药浓度相关性较好，因此可作为利伐沙班出血风险的筛查，通常认为APTT与利伐沙班的血药浓度相关性不如凝血酶原时间[27,28]，然而，本研究通过对APTT、AST/ALT比值在复合终点事件下进行Cox回归分析发现，在纳入传统危险因素校正后高AST/ALT比值/高APTT组与低AST/ALT比值/低APTT组相比有更高的出血和MACE事件发生风险。APTT对应用利伐沙班抗凝的患者的预后可能也具有一定的预测价值，不过这需要进一步的研究确定。
本研究存在着许多不足之处，如样本量有限和观察时间较短，这些因素可能会影响结果的准确性和可靠性。目前的研究结果只是基于单一的抗凝药物利伐沙班，不能代表其他口服抗凝药物的疗效和安全性。另外，由于本研究是非盲法的临床研究，因此存在选择偏倚的可能性。因此本研究存在局限性，需要进行更多的大样本、长期随访的临床研究来验证本研究的结论，以便更好的指导临床实践。
综上所述，在应用利伐沙班抗凝的老年NVAF患者中，AST/ALT联合APTT或可对远期出血和MACE事件的患者进行危险分层。这种简便的实验室指标可能较为容易地筛选高出血风险或高MACE事件风险的患者，但进一步的结论需要更大的样本、更久的随访时间以及多中心的临床试验和更明确的理论研究加以验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
