分析影响肝移植术后急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)发生的危险因素。
回顾性分析2019年11月至2022年11月于海南医学院第二附属医院进行经典原位肝移植手术的105例受者的临床资料，其中男性89例，女性16例，年龄(50.52±10.35)岁。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)在2012年修订的AKI诊断与分期标准，将105例受者分为AKI组(66例)和非AKI组(39例)。分析比较两组受者的一般资料和既往病史、终末期肝病模型(MELD)评分、总胆红素、白蛋白、血清肌酐水平、凝血功能等临床资料，将差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，得出肝移植术后早期急性肾损伤的独立危险因素。
在105例接受经典原位肝移植的受者中，有66例在术后7 d内发生了AKI，发生率为62.86%，其中AKI 1期46例，占69.70%，AKI 2期10例，占15.15%，AKI 3期10例，占15.15%。差异性分析结果提示AKI组和非AKI组的年龄、腹部手术史、术前血清肌酐水平、手术时间、无肝期时间、术中输血浆量差异有统计学意义(均P<0.05)。多因素logistic回归分析表明腹部手术史(OR＝5.803，95%CI：1.008~33.401，P＝0.049)、无肝期时间(OR＝1.054，95%CI：1.008~1.101，P＝0.020)和术前血清肌酐水平(OR＝0.968，95%CI：0.943~0.994，P＝0.016)为肝移植受者术后早期发生AKI的独立危险因素。
腹部手术史、无肝期时间、术前血清肌酐水平是肝移植受者术后早期发生AKI的独立危险因素。
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肝移植是治疗终末期肝病的最有效方法之一，成功的肝移植能够极大的延长受者生存时间。但是，由于肝移植受者术前基础条件差、手术创伤大、时间长等原因，肝移植术后并发症发生率为14%~35%[1]，严重影响受者生存质量及生存时间。其中，急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是肝移植术后常见的并发症之一[2]。已有研究指出，肝移植术后AKI会导致受者住院时间延长、住院费用增加，同时有可能增加受者围手术期死亡率、术后慢性肾功能衰竭的发生率[3,4,5]。因此，早期评估肝移植术后AKI的发生风险能够有效改善肝移植受者的预后。本研究通过回顾性分析2019年11月至2022年11月海南医学院第二附属医院的105例肝移植受者资料，探索肝移植术后AKI的影响因素，为临床医师评估肝移植风险和预后提供参考。
本研究为回顾性研究，纳入2019年11月至2022年11月于海南医学院第二附属医院第一次进行经典原位肝移植术、临床资料完整的105例受者。排除标准：年龄<18岁；既往曾行肝移植手术受者；同时行多器官联合移植者；术前血肌酐>133 μmol/L；术前诊断为慢性肾脏病。本研究经海南医学院第二附属医院医学伦理委员会审查批准(伦理号：LW2022320)。
收集105例肝移植的受者的供者相关资料、一般基线资料、既往病史资料、临床资料。其中供者相关资料包括供者年龄、身高、体重、体重指数、术前肝肾功能等指标。受者一般基线资料包括年龄、性别、体重指数、原发病类型、终末期肝病模型(MELD)评分，既往病史包括高血压病史、糖尿病史、腹部手术史。临床资料分为术前实验室检查(总胆红素、白蛋白、血清肌酐、凝血功能等指标)和手术资料(手术时间、术中出血量、无肝期时间、术中输血量、术中尿量、冷缺血时间等指标)。
所有受者术后均常规使用糖皮质激素+他克莫司+霉酚酸类药物的三联免疫抑制方案。术后根据他克莫司血清药物浓度，调整他克莫司用药剂量，术后7 d内他克莫司血清药物浓度一般控制在7~15 μg/L。
根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)在2012年修订的AKI诊断和分期标准，符合以下任意一条可诊断为AKI: 48 h内血清肌酐升高超过26.5 μmol/L(0.003 g/L)；7 d内血清肌酐升高超过基线水平的1.5倍；连续6 h尿量<0.5 ml·kg－1·h－1。AKI分期标准：① AKI 1期为血清肌酐升高至基线水平的1.5~1.9倍或48 h内血清肌酐升高值≥26.5 mol/L，或连续6~12 h尿量<0.5 ml·kg－1·h－1；② AKI 2期为肌酐升高至基线水平的2.0~2.9倍或连续12 h尿量<0.5 ml·kg－1·h－1；③ AKI 3期为肌酐升高超过基线水平的3倍或肌酐升高值≥353.6 μmol/L(0.04 g/L)或开始行肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)治疗，或超过24 h尿量<0.3 ml·kg－1·h－1，或持续无尿超过12 h。肝移植术后早期AKI是指发生在术后7 d内的AKI。本研究中，由于医院数据系统原因，受者的尿量资料无法精确统计，为了保证研究结果的准确性，选择使用第①和第②条作为AKI的诊断依据，其中血清肌酐的基线水平采用受者术前最后一次检查的肌酐值。
经过整理的数据使用SPSS 26.0统计软件进行处理。采用Shapiro-Wilk检验法评估计量资料的正态性，符合正态分布的计量资料均以
±s表示，采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料均以中位数M(Q1，Q3)表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究的105例肝移植的供者年龄为(50.18±10.98)岁，BMI为(22.74±2.10)kg/m2，两组受者对应的供者术前肝肾功能差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。受者年龄为(50.52±10.35)岁，其中男性89例(84.76%)，女性16例(15.24%)，男女比例5.56∶1。有66例受者在术后7 d内发生了AKI，发生率为62.86%(66/105)，其中AKI 1期46例，占69.70%，AKI 2期10例，占15.15%，AKI 3期10例，占15.15%。非AKI组受者的年龄要高于AKI组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。两组受者的原发病类型中，病毒性肝炎后肝硬化合并肝癌的占比均为最高，非AKI组为30.77%，AKI组为36.36%，但两组受者的原发病类型、MELD评分组间差异无统计学意义(P>0.05，表1)。
非AKI组和AKI组肝移植供、受者一般资料和临床资料比较[M(Q1，Q3)]
非AKI组和AKI组肝移植供、受者一般资料和临床资料比较[M(Q1，Q3)]
| 指标 | 非AKI组 | AKI组 | 统计值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 例数(例) | 39 | 66 | ||
| 供者资料 | ||||
| 年龄(岁) | 52(41，61) | 50(43，57) | －1.049 | 0.294 |
| 身高(cm) | 168(160，170) | 169(164，172) | －1.000 | 0.317 |
| 体重(kg) | 65(55，70) | 65(60，70) | －0.074 | 0.941 |
| BMI(kg/m2) | 23.9(21.5，24.2) | 23.0(21.5，24.0) | －0.757 | 0.449 |
| 丙氨酸转氨酶(U/L) | 28(18，58) | 33.5(19，77) | －0.756 | 0.450 |
| 天冬氨酸转氨酶(U/L) | 40(24，62) | 43(26，73) | －0.720 | 0.472 |
| 总胆红素(μmol/L) | 12.8(7.5，23.4) | 15.5(10.3，25.5) | －0.766 | 0.444 |
| 直接胆红素(μmol/L) | 4.4(2.7，6.3) | 5.45(3.0，10.3) | －1.201 | 0.230 |
| 间接胆红素(μmol/L) | 8.7(6.0，15.8) | 9.9(5.8，15.2) | －0.146 | 0.884 |
| 白蛋白(g/L) | 35.8(32.1，44.3) | 37.6(32.9，44.0) | －0.593 | 0.553 |
| 肌酐(μmol/L) | 72.0(48.0，131.0) | 95.5(53.8，145.0) | －1.326 | 0.185 |
| 尿素(mmol/L) | 6.3(4.5，9.4) | 6.5(3.9，9.4) | －0.533 | 0.593 |
| 受者年龄(岁) | 56(45，62) | 49(45，55) | －2.20 | 0.028 |
| 受者性别[例(%)] | 1.192 | 0.275 | ||
| 男 | 35(89.74) | 54(81.81) | ||
| 女 | 4(10.26) | 12(18.19) | ||
| 受者原发病类型[例(%)] | 11.00 | 0.358 | ||
| 病毒性肝炎后肝硬化 | 11(28.21) | 20(30.30) | ||
| 病毒性肝炎后肝硬化合并肝癌 | 12(30.77) | 24(36.36) | ||
| 肝癌 | 3(7.69) | 7(10.61) | ||
| 酒精性或胆源性肝硬化 | 5(12.82) | 3(4.55) | ||
| 其他 | 8(20.51) | 12(18.18) | ||
受者BMI( ±s，kg/m2) | 22.80±3.78 | 23.37±3.58 | 0.768 | 0.444 |
| 受者既往史 | ||||
| 腹部手术史[例(%)] | 2(5.13) | 14(21.21) | 4.917 | 0.027 |
| 高血压病史[例(%)] | 2(5.13) | 2(3.03) | 0.294 | 0.587 |
| 糖尿病病史[例(%)] | 2(5.13) | 2(3.03) | 0.294 | 0.587 |
| 受者MELD评分(分) | 12.5(8.0，16.9) | 12.4(6.9，17.4) | －0.133 | 0.894 |
| 受者临床资料 | ||||
| PT(s) | 15.7(13.0，18.6) | 16.4(14.0，19.6) | －1.19 | 0.233 |
| INR | 1.4(1.1，1.7) | 1.5(1.2，1.8) | －1.14 | 0.253 |
| APTT(s) | 37.4(32.7，50.7) | 45.0(33.5，55.3) | －1.33 | 0.184 |
| TT(s) | 18.1(17.0，20.6) | 19.1(17.4，20.9) | －1.38 | 0.168 |
| FIB(g/L) | 1.8(1.2，3.2) | 1.7(1.1，2.3) | －1.13 | 0.257 |
| PTA(%) | 55.1(41.5，80.3) | 52.8(40.6，72.2) | －0.89 | 0.374 |
| 总胆红素(μmol/L) | 53.0(25.2，126.3) | 51.9(25.3，184.4) | －0.84 | 0.403 |
| 白蛋白(g/L) | 34.0(31.6，39.1) | 36.65(30.4，40.7) | －0.26 | 0.793 |
| 肌酐(μmol/L) | 73.0(59.0，85.0) | 62.5(51.3，71.3) | －2.65 | 0.008 |
| 手术时长(min) | 445(370，585) | 494(419，620) | －1.98 | 0.048 |
| 冷缺血时间(min) | 263(180，300) | 283(208，326) | －0.97 | 0.333 |
| 无肝期(min) | 50(45，55) | 59(50，69) | －3.82 | <0.001 |
| 术中失血(ml) | 800(500，1 000) | 800(500，1 500) | －1.36 | 0.175 |
| 术中输红细胞(ml) | 400(0，1 200) | 800(0，1 600) | －1.47 | 0.142 |
| 术中输血浆(ml) | 600(0，1 000) | 1000(600，1 425) | －2.83 | 0.005 |
| 术中尿量(ml) | 900(500，2 000) | 675(400，1 425) | －1.40 | 0.161 |
注：BMI为体重指数；AKI为急性肾损伤；MELD为终末期肝病模型；PT为血浆凝血酶原时间；INR为国际标准化比值；APTT为活化部分凝血活酶时间；TT为凝血酶时间；FIB为纤维蛋白原；PTA为凝血酶原活动度
两组受者在既往合并有高血压病史、糖尿病病史的方面占比的差异无统计学意义。AKI组中既往有腹部手术史的受者多于非AKI组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。
两组受者的术前资料比较，非AKI组受者的术前血清肌酐水平高于AKI组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。两组受者在术前的血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、凝血酶原活动度、国际标准化比值、总胆红素、白蛋白水平的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
AKI组受者的手术时间、无肝期时间均长于非AKI组，术中输血浆量也多于非AKI组，差异有统计学意义(均P<0.05，表1)。两组受者在术中失血量、术中输红细胞量、术中尿量、冷缺血时间方面的差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
将单因素分析中差异有统计学意义的年龄、腹部手术史、术前血清肌酐、手术时间、无肝期时间、术中输血浆量6个变量纳入多因素logistic回归中，结果显示腹部手术史(OR＝5.803，95%CI：1.008~33.401，P＝0.049)、无肝期时间(OR＝1.054，95%CI：1.008~1.101，P＝0.020)和术前血清肌酐水平(OR＝0.968，95%CI：0.943~0.994，P＝0.016)是肝移植受者术后早期AKI的独立危险因素。(表2)
肝移植术后AKI危险因素的logistic回归分析
肝移植术后AKI危险因素的logistic回归分析
| 变量 | B值 | OR值 | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 腹部手术史 | 1.758 | 5.803 | 1.008~33.401 | 0.049 |
| 无肝期(min) | 0.052 | 1.054 | 1.008~1.101 | 0.020 |
| 术中输血浆(ml) | 0.001 | 1.001 | 1.000~1.002 | 0.096 |
| 术前肌酐(μmol/L) | －0.032 | 0.968 | 0.943~0.994 | 0.016 |
| 手术时长(min) | 0.001 | 1.001 | 0.998~1.004 | 0.568 |
| 年龄(岁) | －0.023 | 0.977 | 0.931~1.025 | 0.348 |
注：AKI为急性肾损伤
肝移植术后早期发生AKI非常常见，根据现有文献报道，肝移植术后早期AKI发生率约43%~56.6%[5,6,7]。在本研究中，有66例受者在术后7 d内发生了AKI，发生率为62.86%。随着研究的深入，目前已经发现肝移植术后早期发生AKI不仅仅影响受者的短期存活，同时还是导致肝移植术后合并慢性肾脏病的重要危险因素[5,7]。因此，研究肝移植术后早期AKI的危险因素，能够为尽早识别AKI高危人群提供理论支持，并指导治疗策略的制定，进一步降低AKI的发生率。
现有研究表明，营养不良是AKI发生的影响因素[8]。然而，在评估终末期肝病患者的营养状态时，患者的体重指数常常因为腹水而被高估[9,10]。和García-Fernández等[11]的研究结果一样，在本研究中，AKI组与非AKI组的体重指数差异无统计学意义，但是在来自克罗地亚的一项回顾性研究发现，体重指数是肝移植术后早期发生AKI的独立危险因素之一[12]。这些研究均未排除腹水量对体重指数造成的误差，可能是不同结论产生的原因。
性别对肝移植术后AKI的影响尚存在争议。部分研究结果表明，性别是肝移植术后AKI的影响因素之一[13,14]，但在这几项研究中，女性受者的数量均不高于20%。在另外两项女性受者比例大于20%的研究中[12,15]，AKI组与非AKI组的性别差异无统计学意义，推测该结果的差异可能与样本偏差有关。同时，性别影响AKI发生的机制还尚不明确。因此，性别对于肝移植术后AKI的影响需要进一步探究。
糖尿病可以通过损伤肾小球滤过屏障、加重肾小球纤维化等方式损伤肾功能[16]。长期高血压会对肾脏的血管、肾小球、肾小管等组织产生损伤，进而引发高血压肾病[17]。既往的研究也表明，术前合并有高血压并、糖尿病是肝移植术后早期发生AKI的危险因素[12,18,19]，但在本研究中，AKI组与非AKI组的高血压、糖尿病数据差异均无统计学意义。这可能是因为部分合并高血压、糖尿病的受者在肝移植术前已经出现肾功能损伤，因肌酐>133 μmol/L在本研究对象选取时予以排除。这可能也是本研究中，术前合并高血压和糖尿病受者较少[两种均为4例(3.8%)]的原因之一。
Pahari[20]通过回顾性分析380例活体肝移植受者的临床资料，发现85例既往有腹部手术史的受者普遍存在腹腔黏连，其中38例出现了广泛的腹腔黏连。这38例受者在进行肝移植手术时，平均手术时间较对照组增加75 min，术中失血量增加2 500 ml。在本研究中，既往有腹部手术史的受者，肝移植术后AKI发生率要高于无腹部手术史的受者，考虑是由于既往腹部手术引起的腹腔黏连所致，但还需进一步研究证实其关联。
50岁以后，随着年龄的增加，肾小球硬化、肾小管萎缩、肾小球滤过率降低的程度逐渐加重[21]，受者发生AKI的风险也逐渐增加，以往多项研究的结果也支持这一点[22,23]。本研究中，AKI组与非AKI组受者的年龄差异有统计学意义，但非AKI组受者的年龄要高于AKI组，这与之前的研究结果相反，也许与样本量不足有关。但是本研究中，年龄并不是术后AKI发生的独立危险因素，提示可能存在其他因素的干扰。在评估不同年龄受者术后AKI发生率时，临床医师应充分考虑多种危险因素，以避免错过最佳治疗时机。
本研究发现受者术前的血清肌酐水平是肝移植受者术后早期发生AKI的独立危险因素。但与以往研究不同的是，本研究中非AKI组受者的术前肌酐水平要高于AKI组[24]。在Berkowitz等[6]的一项回顾性研究中也发现了类似的情况，AKI 2期或3期的受者术前肌酐水平较非AKI 2期或3期更低。这可能是由于肌酐以浓度来测量，终末期肝病受者常常水肿，腹水导致肌酐在体内的分布量更大，血清肌酐浓度降低[25]；也可能术前血清肌酐水平较低的受者，对AKI的耐受性不如肌酐水平较高的受者。这需要更多的样本量、更精确的数据来验证。
AKI的发生是一个复杂的过程，缺血再灌注损伤是术后中AKI的最常见原因之一[26]。低血容量、手术应激引起的炎症因子释放和神经内分泌等因素都是影响肾脏灌注的机制[27]。经典原位肝移植手术创伤大，时间长，同时术中无肝期需阻断及开放下腔静脉，直接导致肾脏的缺血再灌注损伤[28,29]。本研究中，两组的手术时间、无肝期时间、术中输血浆量差异有统计学意义，其中无肝期时间是肝移植术后早期AKI的独立危险因素。因此，缩短无肝期时间，可能可以降低肝移植术后AKI的发生率。术中输注血制品的量越大，可能增加术后AKI的风险，这与之前的研究结论一致[30]。
本研究的主要局限性在于是单中心回顾性研究，部分数据无法回溯，并且样本量较少，仍需要大样本前瞻性对照研究来验证本研究结论。综上所述，本研究表明腹部手术史、术前血清肌酐水平、无肝期时间是肝移植受者术后早期发生AKI的独立危险因素。
所有作者声明不存在利益冲突
