软骨发育不全（achondroplasia，ACH）是1种常染色体显性遗传性疾病，主要临床表现为四肢短小、大头畸形、颅面部异常以及三叉手畸形等，通常智力不受影响^［1］。全球约有360 000例受累个体^［2］。成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因是ACH的主要致病基因^［3］。ACH可能的并发症包括椎管狭窄、胸腰椎后凸、膝内翻、睡眠呼吸暂停、肥胖和中耳炎等。现结合最新的国内外指南进行系统阐述，以供临床医生在实践中参考。

1.产前特征：胎龄24周后超声检查可发现较明显的特征，典型超声表现为体型偏小、头围增大、股骨短缩、三叉戟形手^［4］。

2.临床特征：新生儿和幼龄婴儿典型的临床特征包括躯干和四肢长短比例异常、头围增大、面中部发育不良、小胸廓、胸腰椎后凸和腰椎过度前凸、手指短小和三叉戟形结构、髋关节和膝关节过度活动、肌张力下降。

3.影像学诊断：软骨发育不全的确诊需要影像学评估。软骨发育不全是1种干骺端发育不良，除影响长骨干骺端的发育外，也会造成椎骨、盆骨等的畸形发育。有助于确诊的特征包括短而坚固的管状长骨，方形髂翼，扁平、水平移位的髋臼，坐骨切迹明显变窄，典型的股骨近端透亮度增加，尾椎椎弓根间距变窄，指骨近端和中段短。通常需要进行全身骨骼检查或一侧躯体的骨骼进行检查。

4.分子诊断：多数情况下，任何短肢侏儒疾病都需与软骨发育不全进行鉴别诊断。在根据临床症状和体征、影像学特征等开展仔细临床评估后，大部分患儿可以确诊，只有少数情况可能导致混淆，需要分子检测帮助鉴别^［1］。几乎所有软骨发育不全的病例均源于FGFR3相同碱基对的变异，Sanger测序或靶向基因变异分析是常规采用的分子检测方式。大约98%的软骨发育不全患儿出现c.1138G>A基因改变，约有1%会检出c.1138G>C变异^［1］。

5.鉴别诊断：FGFR3基因不同变异可引起很多具有共同特征、差异主要在于严重程度的相关疾病。（1）软骨发育低下症：软骨发育低下引起有严重并发症的发生率和严重程度均低于软骨发育不全。主要是由于FGFR3基因N540K或I538V变异所致。临床上，软骨发育低下患儿中明显的颅面异常情况较软骨发育不全明显少见，肢体畸形和短指畸形的严重程度也更轻，生长速度下降及身材矮小通常在学龄早期出现，而软骨发育不全患儿出生后两年内即可出现相关表现；影像学上，软骨发育低下患儿发现股骨近端透明线及面骨轮廓中度至显著异常的情况较软骨发育不全患儿更少。临床鉴别较为困难主要依靠分子诊断区分。（2）致死性软骨发育不良症：通常发生于婴儿早期且多为致命性，致死性软骨发育不全发病率可能与软骨发育不全相当^［5］。临床表现和影像学特征较软骨发育不全更为严重。致死性软骨发育不全分为两类，Ⅰ型具有弯曲的“电话听筒”股骨和非常扁平的椎体，Ⅱ型呈现笔直的股骨和较高的椎骨，而且呈现严重的颅缝早闭症状并伴有三叶草样颅骨畸形。两者由不同的FGFR3基因变异所导致的，Ⅰ型可因多个位点变异导致，如S371C、R248C、Y373C等，Ⅱ型主要因K650E变异位点导致。大多数致死性软骨发育不全患病婴儿生后即会出现严重的呼吸功能不全，并且致死性软骨发育不全的上述特征性影像学表现可在胎儿期及婴儿期观察到，与软骨发育不全之间极少出现诊断混淆。（3）SADDAN综合征：重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮病是因FGFR3基因上第1949位碱基A>T的变异，导致蛋白K650M的变异。在发育迟缓可识别前及黑棘皮病发生之前，需借助分子评估来准确地鉴别。特别是当全身发育迟缓较软骨发育不全的表现更显著时，这种分子检测尤其关键^［1］。

6.遗传咨询及产前诊断的建议：（1）应对所有患儿及其家庭成员提供必要的遗传咨询。软骨发育不全是常染色体显性遗传病，患儿父母再次生育再发的风险与父母本人是否也是软骨发育不全患者相关。如果患儿父母均不是患者，再次生育再发风险2%；如果患儿父母一方为患者，再次生育再发风险为50%；如果患儿父母双方均为软骨发育不全患者，再次生育再发风险75%，其中25%的可能性为致死性纯合性软骨发育不全患儿^［1］。（2）对其中高风险胎儿进行产前诊断。产前诊断包括绒毛或者羊膜腔穿刺同时结合超声检查，常规产前诊断通常在母孕9~13周行绒毛穿刺，或于孕17~22周行羊膜腔穿刺获取胎儿DNA，以家系中已知的FGFR3基因致病变异为基础行胎儿基因分析。母孕晚期行产前超声检查如果发现胎儿四肢短小（小于同孕周胎儿P₃）、双顶径增加（大于同孕周胎儿P₉₅）和低鼻梁，同时结合胎儿基因组的分子检测以明确诊断。使用母体血浆中的胎儿DNA进行非侵入性产前基因检查的方法尚在研究中，可能有助于诊断胎儿软骨发育不全。

1.临床综合管理：ACH患儿需要复杂的多系统、多疾病综合管理。2020年欧洲共识强调ACH是1种终身疾病^［6］，需要由经验丰富的多学科会诊（multidisciplinary treatment，MDT）团队进行终身管理，由在ACH管理方面经验丰富的医生或临床医生领导；在出生后的前两年进行密切监测至关重要；青春期和成年期时，应在具有ACH专业知识的 MDT 管理下继续进行定期监测；管理措施应包括遗传咨询、成年过渡、性心理健康和妊娠管理。2020指南推荐各年龄段ACH患者需进行全面管理和评估，以监测疾病进展和并发症^［7］。同时，中国专家共识对ACH患者管理的建议是每年定期随访监测患儿头围及囟门闭合情况（患儿6岁之前）、身高、体重，评估运动和语言发育情况，确保在2岁前进行过语言能力评估；确诊ACH后尽快完善头颈部影像学检查、夜间多导睡眠图，之后每3~5年进行1次详细的病史和神经系统检查直至成年；每年定期随访监测听力直至学龄前；3岁之前每6个月进行1次脊柱评估；5岁之后随访评估疼痛情况及对机体功能的影响；关注患儿心理情况^［1］。ACH患儿可以进行常规免疫接种。

2.药物治疗：对ACH的治疗暂无特效的药物治疗，需要临床多学科团队合作予以对症管理和治疗。生长激素注射和肢体延长手术曾用于改善ACH患儿矮小，但经研究证实生长激素对于ACH患儿成年终身高的改善并不显著，平均成人身高增加约3 cm，而肢体延长可使身高增加30~35 cm，但手术价格昂贵且易导致严重并发症^［1］。随着对ACH的发病机制及FGFR3相关信号通路的深入研究，已有数个针对ACH的不同信号通路靶点的在研和已上市药物，如C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）类似物、FGFR3诱导受体、酪氨酸激酶抑制剂和H1阻断剂，从ACH分子病因上找寻治疗策略。如CNP类似物Vosoritide，Ⅲ期临床试验及其开放标签扩展研究证实了其治疗ACH的有效性^{［8, 9］}，服用该药的儿童生长速度增加1.57 cm/年，尚未观察到严重的药物不良反应，耐受性良好，第1个被美国食品药品监督管理局批准治疗5岁以上骨骺线未闭合的儿童ACH患者药物^［10］。另一获得FDA和EMA孤儿药资格认定的TransCon CNP Ⅱ期临床研究正在全球范围内进行。TransCon CNP是1种采用“暂时连接”技术的长效CNP前体药物，Ⅰ期临床研究显示以每周1次给药方式提供持续的CNP水平^［11］，同时心血管不良反应发生风险低，有望成为1种有效且耐受性良好的药物。其他靶向药物，如针对FGFR3配体药物Recifercept以及针对FGFR3和下游信号药物Infigratinib和Meclozine^{［12, 13, 14］}，已进入临床Ⅱ期研究中，Meclozine的Ⅰa期研究显示ACH儿童对该药耐受良好，无毒物累积不良反应。期待这些针对疾病发病原因的药物可能在疗效、安全性及患者依从性等各个方面有所突破，给ACH患者带来更多和更有效的治疗途径。

ACH患者的综合管理是一种多学科方法，通过典型的临床症状和放射学特征，结合分子检测结果在出生后早期做出明确的诊断通常并不困难。然而，现在所能提供的治疗管理质量因为目前已有经验不足而大打折扣。尽管未来可能以通路为驱动的治疗方法提上日程，但仍然需要针对软骨发育不全后遗症的自然病程和最佳干预开展高质量的临床研究。