患者15岁，社会性别为女性，主因“无乳房发育，发现性发育异常1个月”于2022年8月31日收入北京协和医院。患者系第1胎、第1产，母亲孕期平顺，产前检查无特殊，当地医院足月顺娩；患者家长自诉出生“评分”异常，诊断为先天性膈疝，生后2 d行“膈疝修补术”，但具体不详。家长自诉患者幼时生长发育与同龄儿相仿，学习成绩中等，至今无乳房发育、无月经来潮。7岁时因“呕吐”起病在外院诊断“肾病综合征”，活检病理类型为局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）；患者肾病治疗中出现糖皮质激素原发抵抗，环孢素及他克莫司治疗也无效，血压、肌酐水平进行性升高，目前终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD），遂行遗传学检测。2022年7月3日患者及其父母的外周血送第三方检测机构行染色体核型分析及全外显子测序，并结合患者的临床特征、突变预测、突变位点正常人频率、突变类型等，采用二代测序技术初筛和Sanger测序技术验证患者及父母所有的相关基因突变位点；结果显示，患者染色体核型为46，XY，Wilms瘤基因1（Wilms tumor gene 1，WT1）基因突变，为chr11∶32413513 intron9 NM_024426.4：c.1432+5G>A。根据患者的临床表现、病理检查结果及基因检测结果诊断为Frasier综合征。内科建议就诊于妇科，以进一步处理性发育异常问题。入院查体：血压140/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高155 cm（位于第10~25百分位数之间），体重43 kg（位于第10~25百分位数之间）；全身无水肿表现；乳房、阴毛、腋毛均为Tanner Ⅰ级；外阴幼稚型，前庭结构正常，阴道探入约6 cm深；肛查未触及明显子宫及双侧附件。入院后实验室及辅助检查：FSH>200.00 U/L（正常值<10.00 U/L），LH为94.60 U/L（正常值范围2.12~10.89 U/L），雌二醇96.51 pmol/L［即26.37 pg/ml；正常值范围80.52~420.90 pmol/L（即22~115 pg/ml）］，孕酮0.41 nmol/L［即0.13 ng/ml；正常值范围1.20~7.23 nmol/L（即0.38~2.28 ng/mL）］，睾酮1.01 nmol/L［即0.29 ng/ml；正常值<1.42 nmol/L（即<0.41 ng/ml）］，生殖激素符合高促性腺素低性激素血症；血红蛋白89 g/L（正常值>110 g/L），白蛋白22 g/L（正常值范围35~52 g/L），血肌酐498 μmol/L（正常值范围18~69 μmol/L），尿素13.57 mmol/L（正常值范围2.78~7.14 mmol/L），甲状旁腺素420 ng/L（正常值范围15~65 ng/L），校正血钙 1.90 mmol/L（正常值范围2.13~2.70 mmol/L），血磷2.40 mmol/L（正常值范围0.81~1.54 mmol/L），血钾3.8 mmol/L（正常值范围3.5~5.5 mmol/L），总二氧化碳19.1 mmol/L（正常值范围20.0~34.0 mmol/L），24 h尿蛋白定量8.73 g（正常值<0.20 g）；泌尿系统超声检查结果：双肾实质弥漫性回声增强，右肾长径8.4 cm，左肾长径8.2 cm；妇科超声检查结果：幼稚子宫，大小3.4 cm×1.5 cm×1.0 cm，体颈比约1∶1，子宫内膜回声呈线样，双侧卵巢探测不清；骨龄落后实际年龄3~4岁；骨密度：骨量减少（-1<Z<-2.5）；肾血流功能显像-肾小球滤过率28.5 ml·min^-1·1.73 m^-2（正常值范围80~120 ml·min^-1·1.73m^-2）。

患者的入院诊断符合Frasier综合征及46，XY性腺发育不全（complete gonadal dysgenesis，CGD），完善多学科会诊及评估，认为两种疾病均由WT1基因突变引起，且性腺有较高的恶变风险，与患者及家属交代手术风险后，于2022年9月9日行“腹腔镜双侧性腺+双侧输卵管切除术”，术中见子宫较小2 cm×2 cm×1 cm，左侧输卵管较细长，输卵管下方可见灰白色条索状性腺约1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm；右侧输卵管也较细长，输卵管下方可见灰白色条索状性腺约0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm。顺利切除双侧附件。术后病理检查示：左侧性腺符合性腺母细胞瘤，右侧性腺局灶见少许卵巢样间质，双侧输卵管未见特殊；免疫组化：细胞角蛋白AE1/3阳性（+），AFP阴性（-），CD₃₀（-），CD₁₁₇（+），上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA；-），细胞增殖相关核抗原Ki-67指数为30%，八聚体结合转录因子（octamer，Oct）3/4（+），Sal样蛋白4（Sal-like protein 4，SALL4；+），性别决定区Y-框2因子（sex determining region Y-box 2，SOX2；-），钙网膜蛋白（calretinin；+），CD₉₉（+），嗜铬蛋白A（chromogranin A，CgA；-），突触素（synaptophysin；-），α-抑制素（α-inhibin；+），CD₅₆（+），WT1（+）。患者术后恢复良好，顺利出院。出院后于肾内科门诊随诊，肾内科建议患者继续降压、纠正钙磷代谢障碍，定期随访，择时开始肾脏替代治疗。

讨论 Frasier综合征是一种在染色体核型为46，XY的人群中WT1基因突变导致的三联征，主要表现为慢性进行性肾病、男性性发育异常及性腺肿瘤，最早于1964年被报道^［1］。Frasier综合征相关的肾病通常在2~6岁发病，肾脏病理主要表现为FSGS，对激素耐药，并逐渐进展为ESRD；在性发育方面，46，XY的患者可表现为外生殖器部分女性化至内外生殖器完全女性化（46，XY完全型CGD）等一系列表现，并易合并性腺肿瘤。Frasier综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，目前全球仅报道了约50例^［2］，并主要作为遗传性肾病进行探讨。本文着重从性发育异常的角度，探讨1例完全女性化表现的Frasier综合征患者的妇科处理。

WT1基因位于11p13，有10个外显子，编码蛋白是一种有517个氨基酸的锌指样转录因子^［3］。由于5号和9号外显子存在选择性剪切位点，所以WT1蛋白存在4种亚型：5号外显子编码的17个氨基酸插入或不插入脯氨酸氨基端，产生WT1+17aa/-17aa两种亚型；而9号外显子编码的赖氨酸-苏氨酸-丝氨酸三肽（KTS）片段插入或不插入到第3、4锌指间则产生WT1+KTS/-KTS两种亚型。WT1+17aa/-17aa和WT1+KTS/-KTS这4种蛋白亚型具有不同的核定位、DNA结合域及转录活性，因而具体功能并不相同^［4］。现已报道的引起Frasier综合征的WT1基因突变多达10余种，均为WT1基因的9号内含子剪接位点突变（由于内含子剪接异常，后续导致9号外显子等的转录产物异常），导致WT1+KTS/-KTS这两种异构体比例失衡，突变常见的种类包括1228+5G>A、1447+1G>A以及本例的c.1432+5G>A^［5］。WT1+KTS对维持肾小球足细胞的正常功能有重要作用，而WT1-KTS则对胚胎性腺的发育非常重要，两者的正常比例要维持在3∶2左右才能保障肾脏和性腺的正常发育。本例患者为WT1基因9号内含子的c.1432+5G>A剪接突变，患者父母未检测到该突变，为新发。此位点不属于多态性位点，在人群中频率极低，常见为自发突变，少见父母传递给子代，并被报道与Frasier综合征明确相关^［6］。

除Frasier综合征之外，WT1基因最早被报道与肾Wilms瘤相关，突变在人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）中与Denys-Drash综合征（OMIM：194808）、Meacham综合征（OMIM：608978）、肾母细胞瘤Ⅰ型（OMIM：194070）和肾病综合征Ⅳ型（OMIM：256370）有关，均符合常染色体显性遗传模式。Denys-Drash综合征主要由8号、9号外显子的错义突变引起，在出生后数月即发病，男女均可受累，易出现肾病、肾母细胞瘤，男性还可出现性发育异常^［5］；Meacham综合征的突变位点与Denys-Drash综合征类似，也发生在锌指区域，但主要表现为体腔的发育异常而非肾病，即复杂的心脏、膈肌异常，合并生殖系统多发畸形^［7］。本例患者虽诊断为Frasier综合征，但出生后因膈疝行“膈疝修补术”，是Meacham综合征的表现之一，这在其他c.1432+5G>A的突变病例中未见报道。因WT1本身为一种转录因子，而非结构蛋白，且存在4种可变剪切的异构体，所以突变可以造成不同的表型，临床处理中不可拘泥于单一疾病种类，而要充分了解WT1基因突变可能造成的各类异常，应抓住核心改变、并应全面评估，从而不漏诊漏治可能受累的器官系统。

在文献回顾时发现，Frasier综合征在国内主要被作为遗传性肾病进行报道，并且在描述Frasier综合征特征性的性发育表现时多称之为“男性假两性畸形”^{［8, 9, 10, 11］}。现主张摒弃“假两性畸形”的名称，Frasier综合征的性发育异常应被归类为46，XY CGD，属于“性腺异常”的种类^［12］。此外，由于起病年龄小，有部分患者在肾病诊断之后，甚至基因诊断之后，临床医师都未关注到患者的染色体核型为46，XY以及一些性征发育的异常^［11］。尤其是目前临床上常将遗传性肾病的相关基因打包检查，若接诊医师忽略患者的性发育异常，则可能造成后续性腺肿瘤的漏诊，因为46，XY CGD性腺肿瘤的发生率和恶变率均较高，分别为20%~30%及61.9%^［13］。本例患者虽然术前并无辅助检查提示性腺恶变，但术后病理证实左侧性腺已发生性腺母细胞瘤，如果延迟手术，可能继发出现恶变。关于性发育异常的Frasier综合征患者的性腺手术范围，推荐切除双侧附件。本例患者进行了双侧性腺及双侧输卵管的切除，双侧输卵管病理结果无特殊。成人子宫切除或卵巢切除术中同时切除输卵管，可减少苗勒管上皮性癌的发生^［14］。虽然Frasier综合征患者多在儿童及青少年阶段即诊断46，XY CGD，且性腺多恶变为生殖细胞肿瘤而非上皮性肿瘤，但已有文献报道46，XY CGD中可见到输卵管原发的无性细胞瘤，尤其是WT1基因突变本身也与生殖细胞肿瘤密切相关，因此，术中应与成人预防卵巢上皮性癌一样切除双侧输卵管^［15］。此外，Frasier综合征患者若控制好肾病或进行充分的肾脏替代治疗，则有条件像其他46，XY CGD患者一样使用性激素补充治疗以促进子宫发育，未来有机会接受赠卵而受孕，手术切除输卵管会降低异位妊娠的发生风险而不影响后续赠卵体外受精-胚胎移植^［16］。

Frasier综合征患者特征性的激素抵抗性肾炎，会逐渐进展为ESRD，并需要肾脏替代治疗^［5，17］。ESRD本身可造成活性维生素D合成障碍、甲状旁腺功能亢进、钙磷代谢异常，最终发展为骨质疏松等肾性骨病^［18］。而46，XY CGD因性激素的缺乏，也是造成骨龄落后、骨质疏松的病因^［19］。从保护骨质、促进青春期发育甚至为生育创造条件的角度，ESRD患者应使用性激素补充治疗^［20］。本例患者已出现明显的甲状旁腺功能亢进、低钙高磷、骨密度下降伴骨龄落后，待肾内科治疗进一步稳定肾功能后，有雌激素补充治疗的指征。

本例患者提示，对于WT1基因突变相关的遗传性肾病患者，一定要关注患者第一、第二性征的发育情况，并进行染色体核型分析，若为46，XY，则需进一步确诊性发育异常的种类，若为46，XY CGD，尤其是Frasier综合征患者，性腺肿瘤发生率高、恶变率高，应积极切除双侧附件，并依据肾内科病情状态，及时开始性激素补充治疗。