X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）是最常见的过氧化物酶体疾病^［1］，临床主要表现为大脑白质进行性脱髓鞘和肾上腺皮质功能不全。该病多见于男性，整体发病率约为1∶16 800^［2］。X-ALD具有多种临床分型，目前我国儿童患者以儿童脑型X-ALD（childhood cerebral ALD，CCALD）最为常见^［3］，成人患者则以肾上腺脊髓神经病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）最常见^［4］。作为X-ALD的少见临床表型，以脑干损害为主要表型的X-ALD占其中的1%~2%^［5］，患者的临床表现主要以脑干、小脑症状体征为主。目前国内对于以脑干损害为主要表型的X-ALD报道相对较少，现报道1例成人起病、临床以脑干损害为主的X-ALD患者，并复习整理相关文献，旨在分析其临床表型，影像学特征及基因突变特点，强调早期识别并诊断临床以脑干体征症状为主要表现的X-ALD患者的重要性。

临床资料 患者男性，20岁，学生，以“进行性行走不稳1年，伴言语不清、饮水呛咳10余日”为主诉于2021年4月12日收入天津市环湖医院神经内科。患者入院前1年无诱因出现行走不稳，双下肢僵硬无力，左肢为著，行走时左下肢发沉，易被绊倒，就诊当地医院，诊断为“脊髓亚急性联合变性”，予“维生素B1、甲钴胺、叶酸片、乙哌立松”对症治疗，患者行走不稳逐渐加重，行走速度明显下降。本次入院前6个月余患者出现进食后间断呕吐，双下肢感觉异常、麻木感，再次疑诊“脊髓亚急性联合变性”，予“复合型维生素B，巴氯芬”口服治疗，无明显改善。入院前10余日，患者再次出现进食后呕吐，并逐渐出现言语不清及饮水呛咳，无明显吞咽困难，下肢无力进一步加重，需借助助步器行走，伴尿急，偶有尿失禁、便秘。为求进一步诊治就诊于我院。既往便秘病史3年，十二指肠溃疡穿孔修补术后病史10余年。无毒品、笑气接触史，无毒物接触史。未婚未育。足月剖宫产，其母孕期无特殊病史，围生期无窒息、缺氧病史。患者父母否认近亲结婚史及家族史。

入院体检：体温36.3 ℃，心率69次/min，呼吸17次/min，血压138/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。腹部及四肢皮肤黏膜黑褐色色素沉着，头发稀疏，心肺腹体检无异常。神经系统体格检查：意识清楚，构音障碍，高级认知功能正常。双侧瞳孔直径2.5 mm，对光反射灵敏，双眼角膜未见Kayser-Fleischer环，视力、视野正常，眼球各向运动充分，可及细小水平眼震，无复视，双侧额纹及双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射存在。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢远端肌力Ⅳ级，近端肌力Ⅴ级。右肢肌张力略增高，左肢肌张力显著增高且下肢重于上肢；四肢腱反射亢进，双侧巴宾斯基征阳性，髌阵挛阳性。双侧指鼻试验欠稳准和跟膝胫试验欠稳准。双侧浅感觉检查未见异常。双下肢振动觉减退，关节位置觉消失，双足高足弓。

入院后完善相关检查：血尿便常规、肝肾功能、甲状腺功能、风湿免疫、叶酸、维生素B12、维生素B1、铜蓝蛋白及血乳酸正常。24 h尿游离皮质醇40.2 μg（正常值12.3~103.0 μg）。血总皮质醇（8：00时）：8.2 μg/dl（正常值4.0~22.30 μg/dl；1 μg/dl=10^-5 g/L）；血总皮质醇（14：00时）：7.91 μg/dl（正常值4.0~22.30 μg/dl）；血总皮质醇（0：00时）：7.6 μg/dl（正常值4.0~22.30 μg/dl）。血浆极长链脂肪酸（very long chain fatty acid，VLCFA）：C26：0 1.45 nmol/L（正常值≤1.30 nmol/L），C24：0/C22：0 1.43（正常值≤1.39），C26：0/C22：0 0.052（正常值≤0.023）。在患者知情同意下行腰椎穿刺，脑脊液压力、常规、生化、细胞学涂片、细菌培养无异常。脑脊液及血清的中枢神经系统脱髓鞘相关抗体、自身免疫性脑炎相关抗体均阴性。脑电图提示双侧前头部导联间断短程中幅慢波。神经传导检测及针极肌电图未见明显神经源性或肌源性损害（表1），四肢F波潜伏期及出现率在正常范围。交感皮肤反应结果提示下肢波形未引出。躯体感觉诱发电位：上肢感觉传导通路皮质段（N20波）波形显示不清；下肢感觉传导通路皮质段（P40、P60波）波形显示不清。运动诱发电位：上肢运动传导通路未见明显异常；下肢运动传导通路中枢段波形未引出。

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表1

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者的神经传导检测结果

Table 1

Results of nerve conduction study of the patient with X-linked adrenoleukodystrophy

表1

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者的神经传导检测结果

Table 1

Results of nerve conduction study of the patient with X-linked adrenoleukodystrophy

检测项目	神经	刺激点	潜伏期（ms）		参考值（ms）	波幅（mV）		参考值 （mV）	传导速度（m/s）		参考值 （ms）
			左	右		左	右		左	右
运动神经传导	正中神经	腕	3.6	3.6	≤3.7	19.7	14.8	≥9.0	未查	未查
	尺神经	腕	2.7	2.5	≤2.9	11.1	10.2	≥8.0	未查	未查
	胫前神经	踝	3.7	3.6	≤4.8	14.1	16.7	≥6.0	未查	未查
	腓总神经	踝	4.7	4.2	≤4.8	7.1	5.1	≥3.4	44.3	44.8	≥36.8
感觉神经传导	正中神经	腕	2.0	2.0		27.8	26.2	≥24.7	50.0	49.0	≥48.4
	胫前神经	踝	3.3	3.5		1.6	1.6	≥0.9	42.9	40.0	≥35.1

患者于2022年4月14日行头颅MRI平扫+强化，结果显示延髓、脑桥、中脑异常信号并少许强化改变（图1），提示双侧皮质脊髓束、皮质核束及红核受累。颈椎及胸椎MRI未见异常。

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图1

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者2022年4月14日头颅磁共振成像结果。A~E：T₂液体衰减反转恢复序列提示延髓、脑桥、中脑异常信号；F~J：T₁WI增强示脑桥、中脑少许强化改变

Figure 1

Brain magnetic resonance imaging of the patient with X-linked adrenoleukodystrophy. A-E: Fluid attenuated inversion recovery hyperintensity in the medulla oblongata, pons and midbrain. F-J: T₁WI in the pons and midbrain with mild enhancement

图1

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者2022年4月14日头颅磁共振成像结果。A~E：T₂液体衰减反转恢复序列提示延髓、脑桥、中脑异常信号；F~J：T₁WI增强示脑桥、中脑少许强化改变

Figure 1

Brain magnetic resonance imaging of the patient with X-linked adrenoleukodystrophy. A-E: Fluid attenuated inversion recovery hyperintensity in the medulla oblongata, pons and midbrain. F-J: T₁WI in the pons and midbrain with mild enhancement

经患者及家属知情同意后，采集患者及其母亲外周静脉血各3 ml，对患者及其母进行ABCD1（adenosine triphosphate-binding cassette D1）基因测序。结果发现患者ABCD1基因c.1204_1215delATCATGTCGTCG位点存在半合子变异，为缺失突变（图2），变异位点在人类基因突变数据库未见报道，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，被判定为可能致病突变（likely pathogenic），与肾上腺脑白质营养不良相关。

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图2

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者及其母亲ABCD1基因测序图。箭头示患者ABCD1基因缺失突变（c.1204_1215delATCATGTCGTCG），其母为正常

Figure 2

ABCD1 gene sequencing of the X-linked adrenoleukodystrophy patient and his mother

图2

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者及其母亲ABCD1基因测序图。箭头示患者ABCD1基因缺失突变（c.1204_1215delATCATGTCGTCG），其母为正常

Figure 2

ABCD1 gene sequencing of the X-linked adrenoleukodystrophy patient and his mother

结合临床表现和基因检测结果，并结合VLCFA水平升高，本例患者最终诊断为成人起病的X-ALD。明确诊断后，给予醋酸氢化可的松行激素替代治疗，复合维生素B、巴氯芬、加巴喷丁及坦索罗辛对症治疗。患者在8个月后复查头颅MRI，其病灶均呈对称性（图3）。

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图3

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者8个月后（2022年12月1日）复查颅脑磁共振成像结果。T₂液体衰减反转恢复序列提示延髓、脑桥、中脑、双侧丘脑区及第四脑室周边异常信号

Figure 3

Brain magnetic resonance imaging of the patient with X-linked adrenoleukodystrophy after 8 months (December 1, 2022)

图3

X连锁肾上腺脑白质营养不良患者8个月后（2022年12月1日）复查颅脑磁共振成像结果。T₂液体衰减反转恢复序列提示延髓、脑桥、中脑、双侧丘脑区及第四脑室周边异常信号

Figure 3

Brain magnetic resonance imaging of the patient with X-linked adrenoleukodystrophy after 8 months (December 1, 2022)

后续随访显示，患者在2年内双下肢无力及构音障碍持续进展，语言表达含糊且无法辨别，长期卧床，进食困难，最终死于肺部感染。

讨论 X-ALD是一种由ABCD1基因突变引起的X性连锁隐性遗传病。其致病机制主要为X染色体上的（Xq28）ABCD1基因突变^［6］，导致过氧化物酶体功能缺失，长链脂肪酸无法被β氧化，使得大量VLCFA沉积于大脑白质和肾上腺，从而引起神经系统功能异常及肾上腺皮质功能减退。根据受累部位可将X-ALD分为不同临床表型，其中，CCALD与AMN最为常见，占X-ALD的70%~80%^［7］。除此之外，还包括成人脑型、小脑脑干型和孤立性肾上腺皮质功能不全（Addison病型）^［8］。

以脑干损害为主的X-ALD作为一种罕见临床表型，临床以脑干和（或）小脑症状体征为主，占X-ALD的1%~2%^［1］。Marsden等^［9］于1982年首次报道该病，并将其描述为“以脊髓小脑变性为表现的肾上腺脊髓神经病”。在其他文献中，也被命名为“橄榄-脑桥-小脑型”^［5］“小脑受累型”^［10］“共济失调型”^［11］或“脊髓小脑型”^［12］。近年来，以脑干损害为主的X-ALD在亚洲国家比较常见，特别是在日本和韩国。据统计，该表型在日本的X-ALD患者中可达9%^［13］。因此，在亚洲人群中可能存在环境、遗传等因素，导致此类表型的X-ALD更易出现。

本例患者为青年男性，主要表现为脑干受累的常见症状体征，与既往国内外报道相比发病年龄较早，为慢性起病，毛发稀少，皮肤黏膜可见色素沉着，首先出现小脑型步态不稳、下肢肌张力增高，随后逐渐出现言语不清、自主神经功能损害的表现，体格检查可见细小水平眼震、小脑性语言、双下肢肌力下降、肌张力增高、病理征阳性、下肢深感觉障碍。结合神经系统体检定位于双侧皮质脊髓束和皮质脑干束、红核及其联系纤维、周围神经及自主神经系统。患者血浆VLCFA水平升高，头颅MRI则提示脑干损害相对突出，结合基因检测的ABCD1基因缺失突变，该患者的X-ALD诊断明确。经过文献回顾，以“肾上腺脑白质营养不良”“脑干”为关键词，我们在中国知网、万方数据库、中国科技期刊数据库（维普），检索时限为1980年至今，加上本例患者，共得到15例经基因检测证实且临床表型以脑干损害为主的X-ALD患者（表2）^{［14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］}。

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表2

临床表现以脑干损害为主的X连锁肾上腺脑白质营养不良患者文献复习

Table 2

Characteristics of patients with X-linked adrenoleukodystrophy characterized by brainstem symptoms

表2

临床表现以脑干损害为主的X连锁肾上腺脑白质营养不良患者文献复习

Table 2

Characteristics of patients with X-linked adrenoleukodystrophy characterized by brainstem symptoms

例序	第一作者/发表年份	性别	国籍或人种	起病 年龄（岁）	确诊 年龄（岁）	确诊 年数	基因突变	首发症状	VLCFA 水平	影像学特点			脑干和（或）小脑萎缩	是否合并电生理检查异常	是否合并Addison病
										内囊 异常 信号	脑干 异常 信号	小脑异常信号
1	Kano等［14］/1998	M	日本	20	47	27	c.871_872delGAG	抑郁、人格改变、粗心	+	+	+	+	小脑+脑干	-	-
2	Dunne等［15］/1999	M	高加索	37	56	19	c.1321delC	下肢痉挛、右侧臀部放射痛	+	-	-	-	小脑+脑干+颈髓上部	NA	+
3	Li等［16］/2010	M	中国	28	37	9	c.2245delA	进展性步态不稳、大小便失禁	+	+	+	-	小脑+上颈髓	-	+
4	Kim等［17］/2012	M	韩国	36	38	2	c.521A>T	人格改变、行为异常	+	-	+	+	-	-	+
5	Park等［18］/2014	M	韩国	23	24	1	c.1661G>A	下肢无力	+	-	-	+	脊髓	SEP	+
6	Park等［18］/2014	M	韩国	35	37	2	c.277_296dup20	构音障碍	+	-	-	+	脊髓	SEP	-
7	Park等［18］/2014	M	韩国	36	38	2	c.901-1G>A	下肢无力	+	+	+	-	脊髓	SEP	+
8	Ogaki等［1］/2016	M	高加索	34	69	35	c.487C>G	一过性视力下降	未做	-	-	-	小脑	-	-
9	梁凯等［19］/2018	M	中国	32	36	4	c.1918G>A	言语不清	+	+	+	+	小脑萎缩	胸锁乳突肌及瞬目	+
10	赵桂宪［20］/2021	M	中国	36	38	2	c.1750delC	言语变缓、口齿不清	未做	-	-	+	-	-	-
11	Choi等［8］/2022	M	韩国	50	52	2	c.887A>G	头晕、站立不稳、构音障碍	+	-	-	+	-	-	-
12	Choi等［8］/2022	M	韩国	34	50	16	c.887A>G	站立不稳、构音障碍和左下肢无力	+	+	+	+	小脑+脑干	-	-
13	Choi等［8］/2022	M	韩国	43	44	1	c.887A>G	头晕、站立不稳、构音障碍	+	-	+	+	-	上肢远端感觉神经病	-
14	Shibata等［21］/2020	M	日本	22	27	5	c.1887T>G	肢体僵硬、下肢肌振挛	+	+	+	+	小脑+脑干	-	-
15	本例患者	M	中国	19	20	1	c.1204_1215delA	行走不稳、下肢僵硬无力	+	-	+	-	-	+	+

注：VLCFA：极长链脂肪酸；SEP：感觉诱发电位；+：阳性结果；-：阴性结果

临床表现上，以脑干损害为主的X-ALD主要表现为构音障碍、肢体肌力减低、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性，部分也存在深感觉障碍、中枢性面舌瘫。经回顾既往文献，我们发现25%的患者合并排尿障碍，考虑同时存在自主神经的损害。此外，我们亦发现37.5%患者存在高级认知功能障碍，主要体现为执行功能、记忆力、注意力及计算力受损。其中1例患者同时合并视空间障碍。Kim等^［17］报道了1例影像学以小脑脑干受累为主但以人格改变为首发症状的X-ALD患者，推测其致病机制是由于小脑与大脑皮质在前馈和反馈方向上相互联系，当大脑皮质和小脑之间的白质纤维传递性改变时，从而引起弥漫性皮质和皮质下区域的血流量减低及病理性低代谢，导致弥漫性皮质功能障碍，引起人格改变。

目前关于X-ALD患者电生理检查的研究有限，且样本量较少。X-ALD患者主要表现为中枢神经系统长纤维的轴索损伤与脱髓鞘，主要累及皮质脊髓束、薄束以及脊髓小脑束。与之相比，周围神经病变通常较轻，轴索损伤与脱髓鞘均可发生，电生理检查以下肢病变更为突出，且更易累及运动神经。患者的脱髓鞘与轴索损伤主要与轴索的进展性逆死过程相关，与炎症无关^［22］。除此之外，Horn等^［23］发现小纤维神经病变在X-ALD患者中普遍存在，且严重程度与年龄呈正比。本例患者在电生理检查中发现下肢交感皮肤反应结果异常，考虑累及自主神经。感觉诱发电位、运动诱发电位及听力诱发电位通常可提示中枢神经系统的传导功能异常，甚至可在MRI出现病灶前检测到神经传导的相关异常^［24］。本例患者的感觉诱发电位皮质段波形显示不清，运动诱发电位中枢段未引出波形，尽管头颅MRI及脊髓MRI未见异常信号，仍考虑与患者存在临床下的轴索损伤相关。

以脑干损害为主的X-ALD患者头颅MRI通常表现为双侧对称性脑干和（或）小脑T₂异常信号，伴或不伴脑干、小脑及颈髓上部弥漫性萎缩。经回顾文献中，69%的患者可见颅内T₂异常信号，44%的患者出现小脑和（或）脑干及上端颈髓的萎缩。因此，我们猜测在此类X-ALD中，头颅MRI T₂异常信号通常可发生在萎缩发展前。Park等^［18］发现即使患者头颅MRI仅出现双侧皮质脊髓束受累仍可表现为明显的小脑性共济失调，提示影像学与体格检查结合能够提高小脑脑干型X-ALD诊断的敏感度。结合本例患者，虽然早期MRI特点提示脑桥右侧皮质脊髓束受累更为显著，但患者临床表现为双下肢对称起病，考虑可能由于病灶异常信号的出现与病程有关，且患者在8个月后的体格检查及复查头颅MRI中的病灶均呈对称性（图3）。Kim等^［17］探讨了PET-CT在X-ALD患者中的诊断价值。与MRI相比，PET-CT在显示弥漫性皮质和皮质下区域严重的病理性低代谢方面敏感度更高，可对患者病情进行更加准确的评估。

截至目前，肾上腺脑白质营养不良数据库已收录了3 000多种不同类型的ABCD1基因突变，其中超过一半为致病性突变，突变类型包括错义突变、缺失突变、缺失-插入突变、移码突变等，其中与X-ALD相关的突变以错义突变（>77.5%）、缺失突变（12.93%）最为常见，这与本文的文献回顾结果相一致。通过检索数据库及相关文献我们发现，本例患者携带的ABCD1基因c.1204_1215delATCATGTCGTCG突变在ESP数据库、千人数据库及ExAC（Exome Aggregation Consortium）数据库中未有报道，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该变异被判断为可能致病突变，与肾上腺脑白质营养不良相关。该变异是一种缺失突变，由于大片段碱基的缺失，导致蛋白截短、功能缺失。此外，表2中的例11、12、13^［8］均来自同一家系，且具有相同的致病突变，但分别在临床上表现出不同的症状体征，提示基因突变类型与临床表型之间没有明确的相关性，其他遗传或环境因素也会影响X-ALD的表型差异。此外，例7在首次ABCD1基因检测中并未提示异常，最终通过重复检测及更换引物最终发现了致病突变^［18］，提示当临床症状体征高度提示X-ALD且基因检测阴性时，应反复进行基因检测。在考虑大片段外显子缺失的可能时，应重新选择测序方法。

目前，X-ALD的主要诊断方法包括临床症状体征、影像学检查、血浆VLCFA检测及ABCD1基因检测。如果青年男性出现中枢神经系统症状或肾上腺皮质功能不全，应怀疑X-ALD的可能性，血浆中VLCFA升高可证实诊断。而对于女性X-ALD患者，由于15%的女性患者血浆VLCFA水平正常，宜选择ABCD1基因的突变分析作为诊断标准。

本例患者临床上需与脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias，SCA）及遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）相鉴别。SCA临床也可表现为眼震、共济失调及双侧病理征阳性，HSP临床可表现为双下肢肌张力增高及双侧病理征阳性。经排查，患者SCA三核苷酸重复检测及HSP相关基因检测结果均在正常范围。其次，本例患者早期临床症状不明显，影像学检查仅提示脑干异常信号，在基因诊断前易被误诊为原发性进展性多发性硬化（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）或脊髓亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）。然而，经过反复验证，患者腰椎穿刺结果及脊髓MRI并无异常，中枢神经系统脱髓鞘相关抗体阴性，且患者口服及肌肉注射B族维生素均无效，诊断PPMS及SCD证据不足。此外，在文献回顾中，以脑干损害为主的 X-ALD还常被误诊为多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）。Ogaki等^［1］报道了1例成人起病的X-ALD，因其共济失调、双侧病理征阳性及自主神经受损，曾被诊断为MSA，最终通过活组织检查确诊为X-ALD。因此，当患者为青年男性，临床表现为缓慢进展的痉挛性截瘫、共济失调、构音障碍，伴或不伴周围神经损害时，应高度怀疑X-ALD，需进行血浆VLCFA检测及ABCD1基因检测以确定诊断。

目前，X-ALD尚无特效的治疗方法，常规药物治疗效果不佳。异基因造血干细胞移植主要用于治疗早期CCALD，但主要针对病情较轻的患者，对于白质严重受损的患者无效^［25］。相比之下，传统的药物治疗包括罗伦佐油和免疫抑制剂疗效甚微。2013年，Köhler等^［26］的一项随机对照双盲多中心研究结果表明，leriglitazone可减缓AMN患者向脑型X-ALD进展且耐受性良好。除此之外，基因疗法也可作为AMN的潜在治疗方法^［27］。对于小脑脑干型X-ALD患者，主要以控制饮食和对症治疗为主，旨在减轻患者的疼痛及肢体肌张力增高，维持患者的日常生活活动能力及生活质量。除常规护理外，还可以考虑进一步转诊至康复科和泌尿科，并进行定期随访。对于是否需要侵入性治疗（如鞘内巴氯芬治疗、选择性背根切断术）以缓解肌张力增高或治疗尿失禁，目前尚未达成共识^［25］。

综上所述，我们报道了1例成人起病、以脑干损害为主的X-ALD患者，并通过文献复习，详细地探讨了以脑干损害为主的X-ALD患者的临床表现、影像学及遗传学特征，强调针对临床上以脑干受累为主要表现的青年患者应考虑诊断X-ALD的必要性。