糖尿病目前已在世界范围内广泛流行，据国际糖尿病联合会估计，2021年估计有5.37亿人患有糖尿病，预计到2030年将达6.43亿，到2045年将达7.83亿。此外，据估计2021年有5.41亿人患有糖耐量受损^［1］。糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最为常见的并发症之一，且随着糖尿病病程的延长发病率逐渐增高^{［2, 3, 4, 5, 6］}。近年来，随着糖尿病患病人数的不断增加，DPN患者的数量也在持续增长^［5］。DPN不但会造成身体残疾和难以忍受的疼痛，并且可能导致情绪和心理问题，降低患者的生活质量，提升病死率^{［2, 3，5］}。虽然糖尿病早期诊断可能改善临床预后，但很多患者不可避免地发展为DPN^［2］。目前针对DPN的治疗手段仍然非常有限^［7］。

国外报道DPN占糖尿病患者的比率为16%~66%，2019年一项荟萃分析报道DPN在糖尿病中的患病率约为30%，2型糖尿病患者合并DPN的比例高于1型糖尿病患者^{［1, 2, 3，5］}。国内不同文献报道DPN患者占糖尿病患的比率为10.31%~69.2%^{［8, 9, 10, 11, 12, 13］}。

DPN的最主要危险因素就是糖尿病本身，疾病的临床特征如持续时间及严重程度可能影响DPN的发生^［2］。对于1型糖尿病患者，血糖控制可能影响DPN的进展，但是对于2型糖尿病患者，这一措施效果有限，提示有其他危险因素参与疾病进程，例如年龄、缺乏运动、肥胖、吸烟、代谢综合征等^{［2, 3，14］}。此外，目前研究认为基因多态性和表观遗传学因素也与DPN发病有关^［2］。

周围神经系统与微血管系统相互依赖、密不可分，神经调节血管行使正常功能，而血管为神经提供营养^［4］。糖尿病是一种代谢性疾病，高血糖会造成血管内和神经元内的高糖状态，进而激发氧化应激、晚期糖基化产物产生、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活等病理过程，导致血管收缩、神经元缺氧^{［4，15, 16, 17, 18, 19］}。DPN是神经微血管病变导致的缺氧和神经损伤，DPN患者周围神经病理可见神经内血管壁的增厚和透明样变^{［4，15，20］}。糖尿病神经病变在不同程度上影响大小传入神经纤维，导致疼痛（痛觉过敏）和无痛（痛觉减退）；背根神经节由于没有受到血脑和血神经屏障的保护而特别容易受到糖尿病等微血管并发症的影响^{［4，21, 22］}。

糖尿病出现并发症的4个主要途径包括：（1）多元醇途径：高血糖通过增加山梨醇等多元醇的形成来激活多元醇途径，多元醇代谢增加通过多种机制导致糖尿病并发症，具体包括山梨醇诱导的渗透应激、Na⁺/K⁺-ATP酶活性降低、还原型辅酶Ⅰ/辅酶Ⅰ比值增加和胞质还原型辅酶Ⅱ降低等，进而可能会诱导或加剧细胞内氧化应激^［4］。（2）晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）形成：由AGE前体修饰的细胞内蛋白发生了功能的改变；AGE前体修饰的细胞外基质成分与其他基质成分和受体异常相互作用^［4，23］；导致AGE产生的分子与AGE受体结合，进而造成活性氧/氮物种的产生和转录因子NF-κB的激活，进而导致基因表达异常^［4，24］。（3）PKC亚型的激活：目前糖尿病动物模型神经元中PKC的表达和功能与糖尿病神经病之间的关系尚存争议^［4，25］。（4）己糖胺途径：此途径活性的增加会导致基因表达和蛋白质功能的变化，进而导致糖尿病并发症的发生^［4，26］。近期研究结果表明，以上4种机制均反映了高血糖所导致的同一过程，即线粒体电子传递链中超氧化物的过度生成^{［4，27, 28］}。超氧化物是细胞中的重要信号分子，充当多种细胞内蛋白和酶的第二信使，在多种生理和病生理过程中起到重要作用，其过度产生可能通过诱导促凋亡因子降低细胞活力^{［4，29, 30］}。氧化损伤诱导的神经元损失被证明是由于线粒体超氧化物的过量产生和细胞凋亡^［31］，这一发现通过阻断超氧化物的产生防止了高血糖诱导的神经元氧化应激和程序性细胞死亡而得到证实^［4，32］。

糖尿病可引起多种形式的周围神经病，包括远端对称性多神经病（distal symmetric polyneuropathy，DSP）、自主神经病、神经根神经丛病、神经根病、单神经病等^{［2, 3，6］}。其中最为常见的是DSP，占糖尿病神经病的75%以上；在诸多研究中，使用DPN来代指DSP并进行讨论，我们也以介绍DSP的相关知识为主^{［2, 3，6, 7，15］}。

DPN的症状可分为阳性症状和阴性症状两大类。阳性症状（包括疼痛）是糖尿病神经病的早期表现，尤其是在2型糖尿病中，约50%的患者在疾病早期疼痛尤为明显^{［4，7，15，33］}。患者的疼痛可表现为烧灼痛、放射痛、电击痛以及起始于肢体远端的疼痛；部分患者表现为对机械刺激（压力和轻触摸）和温度刺激（冷或热）的过度敏感^［4，7］。以上阳性症状以不同的组合呈现，且通常在晚上更为明显^［7］。阳性症状对患者的生活和情绪影响很大，可干扰日常活动，导致患者的生活质量明显降低，因此往往是促使患者就医的首要症状，且治疗困难^［7，15］。阴性症状包括触觉和热痛觉丧失以及自主神经功能减退症状，如阳痿、出汗障碍、膀胱无力和胃轻瘫^{［4，15，34, 35, 36］}。患者可能描述他们的脚像“裹在羊毛里”或者“穿着很厚的袜子”^［7］。从神经分类来说，小神经纤维的损伤表现为痛觉过敏、针刺觉和温度觉减退，而大有髓神经纤维（大神经纤维）的损伤表现为麻木和振动觉、触觉减退和踝反射减弱或消失^［2］。患者可在身体的部分区域出现疼痛或痛觉过敏，而在另外一些部位出现感觉减退^［4］。大部分患者同时存在大小纤维的受累，而运动症状出现较少，部分患者仅在神经电生理检查中有运动神经损伤表现^［2，15］。

DPN患者首先出现足趾逐渐向近端发展的麻木和疼痛等症状，随后出现自手指向手臂的感觉异常，表现为手套-袜套样感觉异常^{［2, 3, 4，15］}。随着病情进展，患者逐渐失去判断温度的能力，甚至丧失对疼痛或威胁性刺激的感觉，导致糖尿病足溃疡，糖尿病足溃疡在下肢截肢的病因中占85%^{［4，7，15，37］}。据估计，每过30 s，全世界就有1例患者因DPN而截肢^［5］。随着病情进展，患者也因感觉异常而出现反复跌倒或骨折^［7］。神经系统体格检查可发现多种形式的感觉异常，包括振动觉、针刺觉和触觉异常^［2，6］。

对于2型糖尿病患者和发病超过5年的1型糖尿病患者，应常规进行DPN筛查；对于糖尿病前期的患者如果有DPN症状也应进行相关检查，以期尽早诊断并干预^［7，63］。DPN的诊断主要依赖临床表现和体格检查；此外，因DPN是排他性诊断，因此需鉴别神经病变的其他病因，包括慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减退症、中毒、恶性肿瘤、结缔组织病、感染性疾病、遗传性疾病和尿毒症等，这些疾病可能伴随糖尿病发生^{［3，6, 7］}。

在中国《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》中提出，DPN诊断的基本条件包括：（1）明确患有糖尿病；（2）存在周围神经病变的临床和（或）电生理的证据；（3）排除导致周围神经病变的其他原因^［6］。

多伦多糖尿病神经病专家组将DPN分类^［64］为：

1. 确诊的DPN：异常神经传导和神经病变的症状或体征。

2. 很可能的DPN：2项或更多的以下症状或体征：周围神经性症状、远端感觉减退或踝反射减弱/消失。

3. 可能的DPN：以下任何症状：感觉减退、主要发生在脚趾、脚或腿的阳性周围神经性感觉症状（如“睡眠麻木”、刺痛/刺痛、灼热或疼痛）；或体征包括远端感觉对称性降低或踝关节反射降低/缺失^［3］。

DPN的预防与治疗极具挑战性。血糖控制能够帮助1型糖尿病患者预防DPN，但多项研究未能在2型糖尿病患者中发现类似结果^{［2, 3，14，65］}。对于2型糖尿病合并DPN患者，健康饮食、运动、减重以及其他干预都非常重要^{［2, 3，7，14］}。部分研究结果显示降低胆固醇（他汀类药物、依折麦布）和甘油三酯（贝特类药物）的治疗可能能够延缓DPN的进展^{［3，63，66］}。

DPN目前尚无有效药物治疗方法，既往针对DPN可能分子机制和细胞机制的药物，如醛糖还原酶抑制剂、苯氟噻嗪和蛋白激酶C抑制剂等均在Ⅲ期临床试验失败，未能获得美国食品药品监督管理局批准^［3］。目前钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂为DPN提供了新的可能的治疗方向^［67］。对患者进行健康教育、督促患者保持健康生活方式、穿着舒适的鞋子、定期检查足部在DPN的综合治疗中至关重要^［2］。

α-硫辛酸（alpha-lipoic acid）是一种天然硫醇，具有抗氧化特性，研究认为其能够阻断DPN中过度激活的氧化应激通路，因此可用于治疗DPN。α-硫辛酸用于DPN可减轻患者疼痛、麻木等症状^［68］。

在症治疗方面，常用4类药物控制DPN所导致的疼痛：5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、加巴喷丁类药物和钠通道阻滞剂^{［4，6，14，68, 69］}。由于这些药物的效果均有限且差异不大，药物选择主要基于耐受性、禁忌证和费用^［2］。尽管鸦片类药物如曲马多等可以在短期内有效缓解DPN患者的疼痛，但由于其不良反应、药物过量和致死风险，不建议长期应用^{［14，68, 69］}。患者亦可局部使用辣椒素或利多卡因皮肤贴治疗，其效果与口服药物相当^{［3，68, 69］}。此外，多种不同机制的新药正在进行临床试验^［3］。

另外，对于DPN的其他各种症状可进行对症治疗，如针对胃肠功能异常使用促进胃肠动力药物，针对明显直立性低血压患者使用弹力袜等，并避免使用可能加重患者症状的药物^［6］。部分文献报道中医中药治疗可减轻DPN患者的症状，但其效果有待进一步研究^［68］。

DPN是一种常见、易误诊、治疗尚不完善的疾病，由于其致残性、致死性和对患者生活质量的极大影响，因此应引起临床医生和研究者的极大重视。生活方式调整、血糖控制、代谢综合征的综合治疗以及对疼痛的治疗构成了DPN治疗的重要方面。