低血糖症状可表现为神经低糖性以及神经源性。神经低糖性症状是脑组织缺乏葡萄糖引起的，包括认知障碍、行为改变以及精神运动的异常。神经源性症状是由于低血糖激活交感-肾上腺素系统产生的，包括儿茶酚胺介导的肾上腺素能症状，如心悸、震颤；以及乙酰胆碱介导的胆碱能症状，如出汗、饥饿、感觉异常^[6]。有研究发现对低血糖的感知主要源于神经源性症状^[7]；而低血糖的神经源性症状很可能来源于交感神经，而非肾上腺髓质的激活^[7]。进一步研究发现，相较于血糖意识正常的1型糖尿病患者，IAH患者的交感神经系统受到抑制^[8]。由Cryer等提出的"低血糖相关自主神经衰竭(hypoglycemia associated autonomic failure, HAAF)"认为前驱性的低血糖通过减弱交感-肾上腺素系统的反应以及诱导葡萄糖反调节机制的缺陷，导致IAH，从而产生反复性低血糖发作的恶性循环^[9]。综上，IAH患者中神经源性症状的消失在很大程度上与交感神经反应减弱相关。

在正常人群中，血糖的降低会引起一系列的反调节反应(counterregulatory responses, CRRs)，当血糖水平降至正常低限(约4.4 mmol/L)时最先出现的是内源性胰岛素分泌的减少，抑制糖原、蛋白质、脂肪的合成，限制葡萄糖的利用；当血糖水平约为3.7 mmol/L时，出现胰升糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增多，其中胰升糖素通过促进糖原分解、糖异生等途径，在升高血糖中起到主要作用。肾上腺素、去甲肾上腺素通过促进肝糖原分解，增加肌肉糖酵解、减少胰岛素分泌等途径使血糖升高；当血糖进一步降至约3.6 mmol/L、3.2 mmol/L时，生长激素、皮质醇水平分别增高，这两种激素通过促进脂肪分解、肝脏糖异生等途径较为缓慢地升高血糖；当血糖持续降低到约2.8 mmol/L时，机体将出现精神功能障碍等神经性症状^[10]。在反调节反应的众多激素中胰升糖素、肾上腺素起到主导作用^[11]。日本一项研究发现^[12]，1型糖尿病中IAH患者的平均胰升糖素水平显著减低。1型糖尿病患者由于胰岛素分泌缺乏，外源性胰岛素依赖使循环胰岛素水平持续升高，减弱胰岛α细胞激活所必需的旁分泌信号，导致胰升糖素分泌缺陷^[13]。2型糖尿病患者在不同程度上保留了内源性胰岛素的分泌能力，因而相较于1型糖尿病患者，2型糖尿病患者胰升糖素的分泌在早期较少受到影响。研究发现随着2型糖尿病病程的延长，晚期2型糖尿病患者与1型糖尿病患者同样存在低血糖反调节机制缺陷的风险^[14]。Senthilkumaran等^[15]在HAAF大鼠模型中发现，与单次低血糖相比，血肾上腺素水平在反复性低血糖时降低约50%。Ma等^[16]在小鼠模型中发现反复性低血糖期间释放的神经肽Y通过降低酪氨酸羟化酶的活性使嗜铬细胞分泌肾上腺素能力降低，从而导致反调节反应减弱。一项非糖尿病患者的研究发现^[17]，通过在非低血糖期间输注肾上腺素模拟低血糖反应，减弱了随后低血糖下的肾上腺素反应，支持肾上腺素参与HAAF的发病机制。

研究发现，在下丘脑腹内侧核(ventromedial hypothalamus, VMH)、弓形核、下丘脑室旁核、内侧杏仁核等多个大脑区域存在葡萄糖感应性神经元^[18]，这些神经元能根据血糖的波动调节放电活动维持血糖稳态。许多研究证实，VMH在低血糖反调节反应中发挥关键性的作用。下丘脑包含两种葡萄糖感应性神经元：葡萄糖兴奋性(glucose-excited, GE)神经元、葡萄糖抑制性(glucose-inhibited, GI)神经元。研究发现GE神经元与胰岛β细胞，以及GI神经元与胰岛α细胞在感知血糖变化方面存在相似性^[19]，前者在葡萄糖浓度升高时被激活，后者在葡萄糖浓度降低时被激活。GE神经元可通过三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(adenosine triphosphate/adenosine diphosphate, ATP/ADP)、线粒体功能、钠-葡萄糖共转运体以及甜味受体2或3的变化来感知血糖，进而可能通过促进外周葡萄糖的利用以及增加外周胰岛素敏感性降低血糖；GI神经元可通过ATP/ADP、腺苷酸活化蛋白激酶活性和双孔钾离子通道的变化来感知血糖，进而可能通过促进肝脏葡萄糖生成以及激活反调节反应升高血糖^[20]。上述VMH中的葡萄糖感应神经元可能通过与内脏交感神经建立多突触连接，控制胰腺和肾上腺髓质分泌胰升糖素、胰岛素、肾上腺素参与血糖调控^[21]。低血糖诱导的氧化/硝化应激可能是VMH中GI神经元对低血糖反应降低的基础，从而破坏GE、GI神经元之间的平衡作用，最终引起反调节机制的受损^[22]。由此可见，脑组织代谢变化调控外周血糖与外周交感神经及激素分泌有关。然而，目前VMH葡萄糖感应神经元和CRR之间仍缺乏直接的因果联系，此外，VMH葡萄糖感应神经元是否具有独立调控血糖的作用，需要进一步的研究。

在VMH葡萄糖感应神经元研究的基础上，Papazoglou等^[23]通过体内示踪技术在小鼠中发现，室旁下丘脑核中的催产素神经元亚群(oxytocin neurons in the paraventricular hypothalamic nucleus, PVNOXT)通过交感神经分支支配胰岛β细胞。刺激PVNOXT神经元可抑制胰岛素分泌；反之，PVNOXT神经元的沉默可提高胰岛素水平并诱导低血糖。该回路将中枢反应与严重低血糖和交感神经抑制胰岛素分泌联系起来，提示PVNOXT神经元可能在IAH中发挥作用。但鉴于小鼠与人类在胰腺神经支配及胰岛组织方面的神经解剖学差异，上述发现是否适用于人类仍有待研究。

既往研究发现^[24]，大鼠在发生急性或反复性低血糖后，大脑通过增加血脑屏障葡萄糖转运体的表达加强葡萄糖的摄取。这种通过增加脑糖原含量维持脑电活动的方式可能降低了大脑神经元在低血糖发作时对葡萄糖的需求，致使低血糖期间交感-肾上腺素能系统反应减弱。而在1型糖尿病患者中发现，在发生低血糖时，低血糖正常意识(normal awareness of hypoglycemia, NAH)患者与IAH患者2组间大脑整体血流量无明显差异性，IAH组在丘脑、右外侧眶额皮层和右背外侧前额叶皮层区域血流量降低^[25]。此外，一项针对1型糖尿病中IAH患者低血糖意识恢复的研究发现^[26]，随着IAH患者低血糖意识的恢复，前扣带皮层区域血流量较前增加。既往一项在29例1型糖尿病患者中通过血氧水平依赖的功能磁共振成像研究发现^[27]在发生轻度低血糖时，相较于IAH患者，NAH患者的前额叶皮质、角回这些区域的脑组织耗氧量增加。这些大脑区域血流量的关键性差异可能提示参与行为控制、记忆、决策、奖励等大脑功能区域神经元激活的减少，与低血糖感知受损有关。

尽管葡萄糖是大脑的主要能源物质，但当大脑外周的葡萄糖供应减少时，大脑会通过增加单羧酸，如乳酸、酮类、醋酸盐等物质的摄取来维持代谢。星形胶质细胞是大脑主要存储糖原的场所，是产生和释放乳酸的主要来源^[28]。由Pellerin提出的星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭模型(astrocyte-neuron lactate shuttle，ANLS)认为星胶细胞从血液中摄取葡萄糖进行糖酵解或分解糖原生成乳酸，乳酸通过单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transport proteins, MCT)中的MCT1、MCT4释放出胞，并通过MCT2被神经元吸收，为三羧酸循环提供能量底物^[29]。在低血糖情况下，通过激活VMH中GI神经元产生一氧化氮，抑制星胶细胞中的细胞色素C氧化酶活性并激活腺苷酸活化蛋白激酶，使乳酸生成增多；同时外周血乳酸通过血脑屏障进入大脑，共同维持脑神经元的活动。反复性低血糖，使乳酸大量生成的同时增加ATP的合成，激活GE神经元从而抑制对低血糖的反调节反应^[30]。Shah等^[31]在反复性低血糖大鼠模型中观察到，VMH通过上调神经元MCT2的表达增加了对乳酸的摄取，从而抑制低血糖情况下反调节反应。脑乳酸浓度是脑组织生成、摄取、氧化、输出乳酸的共同结果。Wiegers等^[32]通过对1型糖尿病中NAH和IAH患者低血糖期间输注乳酸观察到，在IAH患者脑乳酸摄取增多的情况下，2组间大脑乳酸浓度无显著性差异。结合该团队先前发现在不使用外源性乳酸输注的情况下1型糖尿病中IAH患者在低血糖期间大脑乳酸浓度下降与乳酸氧化、输出增加相关，而NAH患者大脑乳酸浓度维持恒定；由此推断低血糖期间脑组织乳酸的摄取、氧化、输出的增加可能与IAH有关。

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是一种主要的抑制性神经递质，GABA通过离子型GABA_A、GABA_C以及代谢型GABA_B受体发挥作用。研究发现GE神经元主要通过刺激VMH和孤束核中的GABA释放，抑制胰升糖素和儿茶酚胺的释放。Agrawal等^[33]发现雄性糖尿病大鼠VMH中GABA水平降低时，受损的胰升糖素和肾上腺素反应得以恢复；当进一步通过对反复性低血糖大鼠的VMH靶向过表达microRNA-7a-5p以恢复低血糖下的交感-肾上腺素反应发现，低血糖反应的恢复与GABA_A受体基因表达的下降有关。在1型糖尿病患者中发现，激活GABA_A受体减弱了低血糖状态下的交感神经反应^[34]。在健康人随机单盲试验中发现，在反复性低血糖期间口服GABA受体拮抗剂脱氢表雄酮可有效预防HAAF的发生^[35]。综上，反复性低血糖可能通过增强GABA神经元抑制性引起低血糖相关自主神经功能的衰竭，但还需要进一步的研究确定GABA_A受体是否在2型糖尿病患者中发挥类似的作用以及糖尿病患者在反复性低血糖情况下脑组织GABA是否发生相应的变化。

脑神经网络是指基于功能性磁共振成像或其他记录方法，表现出功能连接的脑区集合。大脑主要由六个核心脑网络组成，即感觉运动网络、视觉网络、中央执行网络(central executive network, CEN)、默认模式网络(default mode network, DMN)、突显网络(salience network, SN)以及注意网络(dorsal attention network, DAN)^[36]。SN被认为与感知外界信息以及调节DMN和CEN的相关活动有关，DMN和CEN则在脑神经网络中占据主导地位，通过与其他网络如视觉、感觉运动网络协同工作，共同处理内外部刺激^[37]。Jacob等^[38]观察到1型糖尿病患者IAH组中，DMN和SN中连接性缺失以及注意力控制区右下额回内的连接性降低，提示IAH患者注意力控制的改变与低血糖的保护性行为反应的丧失有关。

临床上，吗啡、美沙酮、曲马多等阿片类药物通过激活阿片受体发挥作用。研究发现，阿片类药物可通过促进肾上腺素分泌等方式升高血糖；而在2型糖尿病患者中，阿片类药物可通过促进胰岛素分泌降低血糖^[39]。Cronin等^[40]报道了1例近期无低血糖病史的2型糖尿病患者使用更高剂量的曲马多后出现的严重低血糖事件。Naik等^[41]发现在实验性低血糖期间静注纳洛酮阻断阿片受体可改善1型糖尿病患者的反调节反应。Carey等^[42]则发现在无低血糖诱导的情况下，阿片受体的激活可减少肾上腺素的分泌及内源性葡萄糖的生成。综上，阿片受体的激活可能独立于低血糖诱导的HAAF。

Schouwenberg等^[43]通过对486例1型糖尿病患者进行糖化血红蛋白相关的SORCS1和BNC2基因、β₁和β₂肾上腺素能受体基因分析发现，纯合子Gly16(GG)患者发生IAH的可能性是杂合子Arg16Gly(AG)或纯合子Arg16(AA)患者的1.49倍，提示β₂肾上腺素能受体基因Arg16Gly的多态性与IAH相关。然而Rokamp等^[44]在311例1型糖尿病患者中进行β₂肾上腺素能受体基因分型发现，基因多态性与低血糖意识无显著相关性。由于两者采取不同的问卷方式对IAH进行定义，因此，关于β₂肾上腺素能受体基因多态性在IAH中的作用还需进一步验证。Picard等^[45]通过对小鼠进行基因和转录分析发现，由基因控制表达的Irak4是低血糖激活下丘脑葡萄糖感应性神经元和促胰升糖素分泌的调控因子。高表达Irak4负性影响低血糖下胰升糖素的分泌，提示遗传因素差异在HAAF中的重要作用。

综上，IAH发病机制主要包括交感神经反应的减弱、低血糖反调节机制的缺陷、脑组织葡萄糖代谢的改变等多方面。此外，研究发现微生物群可通过免疫系统、色氨酸代谢、肠神经系统等多种途径与肠-脑轴形成双向联系，构成微生物群-肠-脑轴^[46]。Muller等^[47]发现清除肠道微生物群引起肠固有相关神经元亚群(Intrinsic Enteric-associated neurons, iEANs)CART⁺神经元的缺失及葡萄糖调节受损，表明受到肠道微生物群调控的iEANs可能独立于中枢神经系统自主调节血糖。LaGamma等^[48]在小鼠中发现包括拟杆菌、厚壁菌在内多种肠道微生物群的缺失及其代谢物短链脂肪酸的减少导致急性低血糖下肾上腺素反应低下。目前缺乏对糖尿病IAH患者肠道微生物群的研究。同时，颈动脉体化学感受器在增强低血糖反调节反应及肝糖原释放中发挥着重要作用^[49]。而在HAAF情况下颈动脉体葡萄糖感应是否减弱也需进一步探究。