多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞异常增生的恶性疾病，目前随着蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂、CD38单克隆抗体及嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等治疗方法的临床应用，MM患者的预后获得显著改善，但仍然无法治愈。因此，进一步探索MM的发病机制，开发新型药物对改善患者预后尤为关键。由于癌症的基本特征是新陈代谢的改变，MM细胞同样经历这一代谢重组过程。笔者拟就糖酵解、代谢综合征、谷氨酰胺(Glu)代谢等MM的主要代谢异常，以及代谢异常对MM耐药性的影响进行阐述，旨在为阐明代谢异常在MM发生和进展中的作用，未来治疗中可能利用的代谢靶点，优化MM治疗方案及改善其预后提供理论依据。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞异常增生的恶性疾病，其主要特征是骨髓克隆性浆细胞增殖、单克隆免疫球蛋白和(或)轻链的产生，伴器官损伤[1]。MM好发于老年患者，确诊时患者中位年龄为69岁[2]。目前，随着蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor，PI)，免疫调节剂，CD38单克隆抗体及嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T)免疫疗法等治疗的应用，使MM患者的预后获得明显改善，但是患者均发生疾病进展和复发，目前MM仍是无法被治愈的疾病[3]，因此进一步研究其发病机制以探寻新的治疗方法，对改善患者预后尤为重要。近年，随着分子生物学技术的发展，肿瘤代谢异常相关研究获得显著突破，由于MM细胞也同样经历多种代谢重组过程[4]，因此靶向代谢异常可能是MM治疗的新思路。例如，MM细胞高度依赖糖酵解，若通过相关靶点抑制MM细胞糖酵解，则可能控制MM进展，甚至诱导MM细胞凋亡。笔者拟就糖酵解，代谢综合征，谷氨酰胺(glutamine，Gln)代谢等MM的主要代谢异常，以及代谢改变对MM耐药性的影响进行阐述，旨在为阐明代谢异常在MM发生和发展中的作用，未来治疗中可能利用的代谢靶点，优化MM治疗方案及改善其预后提供理论依据。
正常细胞依赖氧化磷酸化，而肿瘤细胞依赖于糖酵解。瓦博格效应(Warburg effect)是肿瘤的重要代谢特征，即肿瘤细胞对葡萄糖的摄取过度增高，因此肿瘤细胞对葡萄糖具有依赖性[5]。糖酵解是肿瘤细胞在有氧条件下代谢葡萄糖，同时减少氧化磷酸化的现象，而近期研究发现，一些肿瘤细胞的氧化磷酸化并未减少甚至发生增加[6]。约半数MM细胞发生糖酵解，并且易受到糖酵解抑制剂的影响，而相关研究结果显示二氯乙酸(dichloroacetic acid，DCA)可通过抑制糖酵解，增加氧化磷酸化及产生超氧化物，以诱导MM细胞凋亡和抑制其增殖[7]。MM细胞也可以通过单羧酸转运体(monocarboxylate transporter，MCT)1吸收乳酸，从而增强反向瓦博格效应，有助于MM细胞进一步增殖，因此通过靶向抑制MCT1，或许可以控制MM进展[8]。肝再生磷酸酶(phosphatase of regenerating liver，PRL)-3能广泛上调MM细胞中的有氧糖酵解及氧化磷酸化[9]，该作用主要通过上调葡萄糖转运体(glucose transporters, GLUT)1，以及糖酵解途中的己糖激酶(hexokinase，HK)2和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)A完成，而随着GULT1的上调，MM细胞对葡萄糖摄取增高，从而促使MM细胞增殖，若通过靶向诱导抑制该转运体，则可以诱导MM细胞凋亡[10]。HK家族催化糖酵解的第一步反应，并且是不可逆反应。研究表明，HK2可与线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion-selective channel，VDAC)结合[11]，并且磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K)/Akt信号通路能促进HK2与线粒体外膜上的VDAC结合，导致HK2稳定性升高，进而引起包括MM细胞在内的肿瘤细胞的持续增殖[12]。3-溴丙酮酸(3-bromopyruvic acid，3BP)作为HK2异构体[13]，可以通过MCT进入肿瘤细胞，抑制糖酵解和线粒体ATP的合成，从而导致肿瘤细胞凋亡，同时并不会影响正常细胞[14]。因此，3BP是未来有研究价值的抗MM制剂。
代谢综合征的常见症状包括肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、高尿酸、高脂肪肝发生率等。大量研究结果证实，MM患者中代谢综合征发生率较高，主要临床表现为肥胖、高血糖、血脂异常、高血压，其中肥胖(RR＝1.21)与超重(RR＝1.12)和MM发生率增高显著相关[15]。Teras等[16]研究亦证实，超重个体罹患MM的风险更大(HR＝1.09，95%CI：1.03~1.16)。人体脂肪含量越高，脂联素水平越低，并且MM患者的脂联素水平下降更为显著，这可能是意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)进展为MM的原因之一[17]。Fowler等[18]对MM小鼠模型进行研究的结果显示，脂联素水平的降低与MM进展有关。脂联素还可以抑制核因子-κB的激活，以及白细胞介素(interleukin，IL)-6和肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α的产生，因此脂联素水平的降低可能引起MM患者体内上述细胞因子的产生增加，从而引起MM进展[19]。由此可见，脂联素可能有望成为阻止MM进展的新靶点。
Wu等[20]对1 083例MM患者的糖尿病发生率及不同降糖方案对其预后的影响进行回顾性调查，结果显示，糖尿病患者(n＝480)的总体生存(overall survival，OS)期较非糖尿病患者(n＝603)显著降低(65.4个月比98.7个月，P<0.001)；多因素回归分析结果显示，在糖尿病患者中，胰岛素及其类似物的使用与进展性MM病死率增高相关(HR＝1.810，95%CI：1.352~2.423，P<0.001)，而二甲双胍的使用与病死率减少相关(HR＝0.658，95%CI：0.479~0.902，P＝0.009)。二甲双胍作为基础降糖药物，能通过线粒体途径刺激G0/G1期细胞凋亡和细胞周期停滞，抑制MM细胞的增殖。该药是一种AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)激活剂，通过控制IGF-1R/PI3K/AKT/mTOR信号通路下游靶点的表达，从而对MM细胞增殖发挥抑制作用[21]。Wu等[22]研究结果显示，使用胰岛素及其类似物与MM患者的累积病死率增加有关(HR＝1.562，95%CI：1.122~2.174，P＝0.008)，而使用二甲双胍与MM患者的累计死亡率降低有关(HR＝0.663，95%CI：0.452~0.975，P＝0.037)。此外，二甲双胍还可以促进美法仑诱导的DNA损伤，并在修复DNA损伤过程中降低ATP的浓度，从而阻碍MM细胞的抗凋亡过程[23]。
MM患者可出现胆固醇代谢异常，常伴随低胆固醇血症。低胆固醇血症可能是由于MM细胞对低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)和高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein-cholesterol，HDL-c)的摄取增加，导致低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受体及其相关蛋白质的过表达，以及抑制细胞中胆固醇转化为胆汁酸，而胆汁酸形成可能会通过减少胆固醇的肠道吸收而导致低胆固醇血症[24]。Tirado-Vélez等[25]研究结果表明，LDL-c发挥提高MM细胞活力的机制，主要由抗凋亡作用介导，并且外源性胆固醇是MM细胞的重要生存因素之一。因此，LDL受体可能是MM的潜在治疗靶点。
Longo等[26]研究结果证实，t(4；14)易位的MM细胞的生存高度依赖甲羟戊酸(mavalonate，MVA)信号通路，三羟基三甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)还原酶是MVA信号通路的限速酶，而他汀类药物作为HMG-CoA还原酶(HMG-CoA reductase，HMGR)抑制剂，能优先诱导t(4；14)易位的MM细胞凋亡，从而抑制MVA信号通路。t(4；14)易位的MM细胞能激活综合应激反应(integrated stress response，ISR)，该反应能与PI硼替佐米产生协同效应，并增强硼替佐米的体内抗肿瘤活性，因此t(4；14)易位的MM细胞对他汀类药物诱导的细胞凋亡非常敏感。而t(4；14)易位是否可作为他汀类药物敏感性的生物标志物，需要在使用他汀类药物与硼替佐米联合治疗的t(4；14)易位MM患者中进一步临床评估[27]。Brånvall等[28]纳入4 315例MM患者的研究结果显示，在诊断前使用他汀类药物的MM患者的病死率比未使用他汀类药物者降低17%(HR＝0.83，95%CI：0.71~0.96)；诊断后6个月内使用他汀类药物患者的病死率与未使用他汀类药物者比较，下降27%(HR＝0.73，95%CI：0.60~0.89)。该结果提示，他汀类药物的使用与MM特异性病死率降低有关。
高血压也是代谢综合征的重要组成部分。Chair等[29]研究结果显示，MM患者高血压发生率比非MM患者高30%(HR＝1.3，95%CI：1.22~1.37)，即使是冒烟型MM(smoldering MM，SMM)患者的高血压的发生率亦高达60%。此外，使用含有大剂量类固醇和选择性PI等的治疗方法，也可能引起一些MM患者血压升高[30]。
Gln代谢在MM细胞代谢中起重要作用。人MM细胞系(human MM cell lines，HMCL)表达谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)1，并对其抑制较为敏感。当Gln及其底物耗竭时，MM细胞生长受到抑制。MM细胞严格依赖于细胞外Gln，并表现出对Gln的极度依赖。MM细胞主要依赖丙氨酸/丝氨酸/半胱氨酸/苏氨酸转运蛋白(alanine/serine/cysteine/threonine transporter，ASCT)2进行Gln运输。而Marina等[31]研究结果显示，体外实验沉默ASCT2对MM细胞生长有抑制作用，为了在体内确认体外实验效果，在异种种植MM模型小鼠中，接种了ASCT2沉默细胞的小鼠肿瘤较对照组的小鼠肿瘤显著减小。因此，抑制Gln摄取是MM的可行治疗策略之一，而ASCT2是一个可利用的有效靶点。Gln能通过磷酸化激活转录因子信号转导因子和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3，从而通过IL6-STAT3-PRL-3调节轴这个前馈环，激活PRL-3，从而诱导MM进展[32]。Chng等[33]研究证明，c-MYC蛋白上调与MM的发病与疾病进展有关，主要是因为c-MYC蛋白可控制线粒体的代谢和体内平衡[34]，并上调线粒体Gln水平，导致谷胱甘肽合成[35]，从而支持肿瘤细胞生存和增殖[36]，所以原发性MM细胞可能依赖于c-Myc活性生存[37]。Roberto等[38]通过对成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)的研究证实，FGF/FGF受体(FGF receptor, FGFR)信号通路通过c-Myc依赖性调节谷胱甘肽水平，从而保护MM细胞免受氧化应激介导的凋亡。该研究还表明，靶向FGF可能是预后不良和晚期MM患者的治疗方法之一。
肿瘤细胞处于高代谢状态，所以大部分肿瘤细胞处于缺氧状态，缺氧则通过激活糖酵解酶的转录，以积极调节细胞葡萄糖代谢，包括糖酵解和三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TCA)周期。缺氧亦会调节缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)1A靶基因的表达，这些靶基因对增加葡萄糖摄取和分解代谢至关重要，会导致HK2和LDHA基因的表达显著上调。Maiso等[39]检测分别对地塞米松敏感和耐药的MM1S和MM1R，对美法仑敏感和耐药的U266和U266LR7，以及对硼替佐米分别敏感和耐药的ANBL6和ANBL6这6个MM代表性细胞系中的HIF1A和LDHA相对水平的研究结果显示，与对上述药物敏感的细胞系相比，在对药物耐药的细胞系中HIF1A和LDHA水平上调，这提示HIF1A和LDHA是MM缺氧相关耐药性的重要靶点，而LDHA的减少不仅能在缺氧MM细胞中增加硼替佐米的效果，在非缺氧MM细胞中也有此效果。因此，糖酵解的增加导致MM细胞发生耐药，而通过抑制代谢途径降低MM细胞的耐药性，则是提高治疗效果的重要研究方向。
Fantin等[40]探究LDHA对肿瘤细胞影响的研究结果显示，敲除LDHA后线粒体作用增强，可降低肿瘤细胞在缺氧条件下的增殖能力，并抑制其致瘤性；在氧气不受限制情况下，肿瘤细胞依赖于LDHA的活性，而在缺氧环境中肿瘤细胞的耐力则高度依赖于LDHA。由于完全缺乏LDHA患者在正常情况下不表现出任何症状，因此干扰LDHA活性可能是抑制肿瘤细胞生长的有效方法。
MM细胞代谢的变化能增强谷胱甘肽，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)和TCA的合成和再生。这些变化导致MM细胞抗氧化能力的提高和氧化磷酸化的增加，均导致蛋白质更有效折叠，从而减少抗PI细胞中错误折叠蛋白质的蛋白酶体负荷。此外，抗PI细胞表现出线粒体结构改变，并且从溶脂质体到鞘状体的大规模脂质类转换。Soriano等[41]提出，研发针对蛋白质折叠、能量供应、线粒体生物学或脂质稳态的新型药物，可以克服PI耐药性。
临床前研究结果表明，抗MM药物可导致MM细胞对能量需求增加，MM细胞可以通过部分细胞融合和隧道纳米管(tunneling nanotubes，TNT)从附近的骨髓间充质干细胞中抢夺线粒体，其获得线粒体数量增加，可导致存活率和ATP水平增高[42]，而通过TNT获得线粒体不仅会增加MM细胞的氧化磷酸化活性和ATP水平，还可间接影响其代谢异常，改善增殖和迁移特性，并提高MM细胞对治疗的耐药性[43]。通过使用氧化磷酸化抑制剂二甲双胍和化疗药物，可共同影响MM的肿瘤代谢，并且有效避免基质细胞的支持作用。
MM是血液系统恶性肿瘤，虽然近年来新型疗法的出现已改善大部分MM患者的预后，但是其复发率及病死率仍较高。目前，代谢异常在MM中的作用已初步得到证实，但是仍存在许多问题有待进一步探索，针对已发现的影响MM代谢异常的靶点，亦需要大量临床试验结果证实。此外，由于代谢异常也会引起MM细胞的耐药性变化，因此联合使用传统疗法与抗代谢药物以克服其耐药性也是未来研究的方向。由于正常细胞也进行代谢，所以在使用抗代谢药物时应减少对正常细胞的损伤，避免不良影响。靶向代谢途径是一个新的肿瘤研究领域，未来相关研究有望阐明新陈代谢在MM发展和进展中的作用，优化MM患者的治疗方案，力争延长其生存期。
所有作者声明无利益冲突
