患者男，54岁，因"体检发现右肾占位8 d"2020年7月3日就诊于安徽医科大学第一附属医院泌尿外科，既往吸烟史30年。完善检查排除禁忌后于2020年7月9日在全麻下行腹腔镜下右肾癌根治术。病理诊断：（右肾）透明细胞性肾细胞癌，肾细胞癌WHO/ISUP核分级标准：3~4级；免疫组织化学结果显示：Ki-67（+，10%~15%），CKPAN（+），CK7（-），VIM（-），CD10（+），RCC（+，灶性），CAIX（+）。术后诊断为右肾透明细胞癌，T_1bN₀M₀ Ⅰ期，肾癌UISS预后分级系统划分为中危。2021年11月4日患者复查胸、腹部CT示：右肾术后改变，双肺多发软组织结节影，最大长径约27.3 mm，考虑转移瘤。2021年11月5日转入本院中西医结合肿瘤科后患者拒行经皮肺穿刺活检术，临床诊断为肾癌术后双肺多发转移，国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）晚期肾癌预后模型及纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）晚期肾癌预后模型均评为中危，予以培唑帕尼（英国葛兰素史克公司，批号：H20170062，规格：200 mg/片；400 mg/次，口服，1次/d）治疗。2021年12月10日胸、腹部CT提示右肺中叶转移瘤较前增大，最大长径约30.0 mm，评估病情进展，排除禁忌证后，予以培唑帕尼（800 mg/次，口服，1次/d）治疗。2022年1月16日胸、腹部CT提示双肺病灶稍缩小，最大长径约26.0 mm，考虑治疗有效，继续给予培唑帕尼（800 mg/次，口服，1次/d）治疗。2022年3月14日胸、腹部CT提示两肺转移灶、纵隔及右肺门淋巴结明显增大，最大长径约32.2 mm（见图1A~C），考虑酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗失败，转为二线帕博利珠单抗（美国默沙东公司，批号：S20180019，规格：100 mg/瓶；200 mg/次，静脉滴注，第1天；21 d为1周期）联合阿昔替尼（美国辉瑞公司，批号：H20150221，规格：5 mg/片；5 mg/次，口服，2次/d）治疗。2022年3月29日患者出现呼吸短促、胸闷，活动后加重，同时伴有咳嗽咳痰及间断发热，入院查体：脉搏94次/min、呼吸23次/min、血压136/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、指脉氧93%~96%，双肺呼吸音低，右肺可闻及干湿性啰音；胸部CT提示两肺纹理增多、增粗，两肺散在囊状无肺纹理透亮区，双肺转移灶增大，最大长径约34.1 mm，右肺中下叶见斑片状、纤维索条影等高密度影改变（见图1D~F）；肺功能提示轻度非特异性通气功能障碍，小气道功能轻度异常；心脏超声提示左室顺应性下降；支气管镜下肺泡灌洗提示肺泡淋巴细胞存在异常聚集；结合既往病史，排除病灶进展、心衰、肺部感染，考虑免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）相关性肺炎（immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP），根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》^[1]分级为G2，给予甲泼尼龙（美国辉瑞公司，批号：JX20160069，规格40 mg/瓶；60 mg/次，静脉滴注，1次/d，第1~3天）治疗，患者症状有所改善后减量为40 mg/次（静脉滴注，1次/d，第4~7天），然后改为泼尼松片（山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司，批号：H20033023，规格：5 mg/片；40 mg/次，口服，1次/d，持续1周），后续每周递减10 mg剂量，最后1周为泼尼松片5 mg/次（口服，1次/d，持续1周），激素治疗总疗程为6周，期间单药阿昔替尼（5 mg/次，口服，2次/d）治疗，患者症状明显改善。2022年4月25日复查胸、腹部CT提示右肺病灶缩小，最大长径约21.82 mm；右肺下叶间质性改变明显减少，表明既往使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗有效，考虑到重启相同种类ICI，CIP复发概率可能更高，故改用恩沃利单抗（江苏康宁杰瑞生物制药有限公司，批号：S20210046，规格：200 mg/瓶；400 mg/次，皮下注射，第1天；21 d为1周期）联合阿昔替尼（5 mg/次，口服，2次/d）治疗。2个疗程后复查胸、腹部CT提示双肺病灶、纵隔内淋巴结较前明显缩小，最大长径约10.05 mm，维持原方案治疗。4个周期后复查胸部CT评估病灶及纵隔内淋巴结大小较前相仿，最大长径约9.60 mm，考虑病情稳定，继续使用原方案治疗。6个周期后复查胸部CT提示：双肺部分病灶、纵隔内淋巴结再次变小，最大长径约8.26 mm（见图1G~I），提示治疗有效。患者继续使用恩沃利单抗联合阿昔替尼治疗，末次随访至2023年2月16日，期间复查心脏超声、心肌酶谱、甲状腺及肝肾功能未见异常，无明显皮疹、腹泻等不适；未出现CIP复发或其他免疫相关不良反应（immune-related adverse effect，irAE）。

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图1

1例肾癌术后双肺多发转移患者使用恩沃利单抗联合阿昔替尼治疗前后肺部CT图像　A~C为肾癌术后发现肺转移，一线使用培唑帕尼治疗4个月余，转移灶进展肺部CT图像，A为左肺上叶转移灶，B为右侧肺门部转移灶，C为右肺中叶转移灶，最大长径约32.2 mm；D~F为二线使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗14 d后出现免疫检查点抑制剂相关性肺炎后肺部CT图像，D为左肺上叶转移灶，E为右侧肺门部转移灶，有部分纤维索条影改变，F为右肺中下叶转移灶较前增大，且呈现高密度影改变，最大长径约34.1 mm；G~I为恩沃利单抗联合阿昔替尼治疗6个周期后肺部CT图像，G为左肺上叶转移灶，H为右侧肺门部转移灶，I为右肺中叶转移灶，最大长径约8.26 mm

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1例肾癌术后双肺多发转移患者使用恩沃利单抗联合阿昔替尼治疗前后肺部CT图像　A~C为肾癌术后发现肺转移，一线使用培唑帕尼治疗4个月余，转移灶进展肺部CT图像，A为左肺上叶转移灶，B为右侧肺门部转移灶，C为右肺中叶转移灶，最大长径约32.2 mm；D~F为二线使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗14 d后出现免疫检查点抑制剂相关性肺炎后肺部CT图像，D为左肺上叶转移灶，E为右侧肺门部转移灶，有部分纤维索条影改变，F为右肺中下叶转移灶较前增大，且呈现高密度影改变，最大长径约34.1 mm；G~I为恩沃利单抗联合阿昔替尼治疗6个周期后肺部CT图像，G为左肺上叶转移灶，H为右侧肺门部转移灶，I为右肺中叶转移灶，最大长径约8.26 mm

近年来，转移性肾癌的药物治疗取得了快速发展，其中ICI包括程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂和程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂是目前临床上应用相对广泛的免疫治疗药物，其联合TKI用药可提高转移性肾癌患者疾病缓解率并延长患者生存期。然而由于ICI作用机制相对独特，可能会介导全身各个系统器官发生irAE，严重的irAE常常危及患者的生命安全^[2]，其中CIP在PD-1/PD-L1抑制剂相关死亡事件中占比达35%^[3,4]。部分研究表明，在接受PD-1抑制剂治疗的患者中，CIP的发生率约为5.17%，G3级以上的肺炎发生率约为4.14%^[5]。CIP属排他性诊断^[6]，因单独依据症状及影像学难以与其他疾病相辨别，诊断时需排除肿瘤进展、肺部感染以及心衰等引起心肺功能异常的疾病，同时结合免疫治疗病史及CT表现确诊^[7]。CIP患者的CT表现常为双侧弥漫性磨玻璃影或多发斑片状淡薄磨玻璃样影，以及网格状间质性肺炎改变，影像学所表现的病变范围与CIP的病程及预后息息相关。本病例患者有ICI治疗史，且存在新发的咳嗽咳痰、呼吸短促、间断发热等相关症状，胸部CT提示高密度影改变已超过25%的肺实质，同时通过心脏超声排除心衰、支气管镜下肺泡灌洗排除病原体感染后确诊为CIP。

目前CIP的发病机制尚不完全明确，主流学术观点认为与ICI引起的机体免疫调节失衡有关，一方面活化的T细胞对肿瘤进行杀伤的同时，也会对肺泡上皮造成损伤从而导致CIP^[8]，另一方面活化的T细胞通过分泌一系列的炎性细胞因子参与CIP的发展进程^[9,10]，肺泡灌洗检查发现肺泡淋巴细胞存在异常聚集在很大程度上支持此观点^[11]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》中关于肺毒性（肺炎）分为G1~G4级，分级越高，病情越重，死亡率越高，对于发生过G3~G4级的CIP患者，需永久性停用ICI治疗^[1]。本例患者经多学科讨论分为G2级，需立即暂停ICI治疗，同时给予激素冲击治疗，4周后复查胸部CT，临床症状和影像学缓解至≤G1级，免疫药物可在评估后使用。临床实践过程中，由于ICI治疗的最佳持续时间不明，所以irAE缓解后何时重启ICI治疗暂无统一标准，目前临床上对于因irAE中断ICI治疗，后续重启ICI持谨慎态度。有研究指出因irAE中断ICI治疗，irAE好转后再次重启同一种ICI，相同的irAE发生概率为28.8%^[12]。段林立等^[13]的研究中，1例阴茎癌患者使用PD-1抑制剂治疗6个周期后发生G2级CIP，经治疗缓解后，再次重启PD-1抑制剂治疗，患者20 d后发生致命性的双肺间质性肺炎改变，激素治疗无效后死亡。重启ICI治疗后，需要严密监测原irAE再次出现，如再次出现需永久性停用免疫治疗；在某些irAE完全控制后，重启ICI治疗时应尽量选择不同类别的ICI治疗药物^[14]。有研究报道与PD-1抑制剂相比，接受PD-L1抑制剂治疗的患者CIP的发生率可能更低^[15,16]，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂导致CIP发生率分别为3.6%和1.3%，重症肺炎的发生率分别为1.1%和0.4%^[17]，两者irAE发生率的不同可能是由于两者作用机制的不同。

恩沃利单抗是皮下注射的重组人源化抗PD-L1单域抗体，可与PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1或CD80之间的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1通路对T细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答^[18]。2022年CSCO年会上，Xu等^[19]报道了一项囊括KN035-US-001、KN035-JP-001以及KN035-CN-001三项研究的汇总分析，其评估了恩沃利单抗对晚期难治性实体瘤患者的疗效，三项研究共纳入了350例患者，270例患者在留取基线时至少有一个可测量病灶，且疗效可评估；共包括36类不同的瘤种，包括肾癌、胃癌、软组织肉瘤等，纳入研究的患者中，92.6%的患者为Ⅳ期肿瘤患者，47.7%的患者入组前至少接受过3线以上的系统治疗，疗效可评估的患者中客观缓解率（objetive response rate，ORR）达到了12.2%（95%CI为8.6%~16.7%），中位总生存期（overall survival，OS）为13.8个月（95%CI为11.6~15.9）。在10例疗效可评估的晚期肾癌患者中，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为11.1个月（95%CI为5.6~14.1），5例部分缓解（partial response，PR）的患者中，有3例患者缓解持续时间（duration of response，DOR）达到6个月以上，另有1例患者DOR达到11个月。irAE分析显示，3例晚期实体瘤患者发生了CIP，其中1例为3级以上CIP，总irAE的发生率为25.4%，主要以1、2级irAE为主，3级以上irAE的发生率为7.4%，且主要为内分泌毒性与皮肤毒性。阿昔替尼用于晚期肾癌一线治疗失败后的临床证据主要基于AXIS研究^[20]，该研究共纳入723例患者，361例患者接受阿昔替尼治疗，362例患者接受索拉非尼治疗，结果显示，阿昔替尼组中位PFS达6.8个月（95%CI为6.4~8.3），而索拉非尼组为4.7个月（95%CI为4.6~6.3）；阿昔替尼组中位OS达到20.1个月（95%CI为16.7~23.4），ORR达到19.4%（95%CI为15.4%~23.9%）。JAVELIN Renal 101^[21]、KEYNOTE-426^[22]两项大型随机对照研究显示，与TKI单药相比，ICI联合TKI一线治疗能显著提高晚期肾癌患者的生存获益，尤其是IMDC高危人群，靶向治疗联合免疫治疗生存获益更大。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2022》^[23]指出转移性肾癌需根据MSKCC或IMDC预后模型进行分层治疗，低危人群更适合靶向治疗，而中高危人群治疗难度大，可能需要联合免疫治疗。

本例患者首次应用帕博利珠单抗联合阿昔替尼14 d后出现CIP，给予规范的激素冲击治疗后病情迅速扭转，且影像学提示双肺转移灶均有所缩小，考虑可能对免疫治疗联合TKI治疗敏感，后续改用恩沃利单抗联合阿昔替尼治疗，转移灶持续缩小，患者取得较为明显的获益。尽管如此，在发生CIP的情况下，是否选择ICI再挑战需要多学科会诊介入，慎重权衡患者的风险及获益。