探讨脐动脉血气分析联合生后6 h内振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）监测与低Apgar评分患儿早期并发症和近期神经系统预后的关系。
采用回顾性队列研究方法，收集厦门市妇幼保健院新生儿重症监护室2020年1月至2022年2月收治的胎龄≥35周、1 min或5 min Apgar评分≤7分新生儿的临床资料，根据生后脐动脉血气分为pH<7.2组和pH≥7.2组，使用独立样本t检验、秩和检验及χ2检验，比较两组中aEEG异常患儿和aEEG正常患儿实验室检查指标、疾病发生情况和随访6月龄时体格生长及神经系统预后情况。
共纳入低Apgar评分患儿105例，pH<7.2组73例，其中aEEG异常52例（52/73，71.2%），正常21例；pH≥7.2组32例，其中aEEG异常6例（6/32，18.8%），正常26例。pH<7.2组aEEG异常率高于pH≥7.2组（P<0.001），aEEG异常程度与脐动脉血pH呈负相关（r=-0.463，P<0.001）。pH<7.2组中，aEEG异常患儿肌酸激酶同工酶水平、活化部分凝血活酶时间和缺氧缺血性脑病发生率高于aEEG正常患儿，6月龄时头围小于aEEG正常患儿，差异均有统计学意义（P<0.05）；pH≥7.2组中，aEEG异常患儿肌酸激酶同工酶水平、缺氧缺血性脑病和呼吸衰竭发生率高于aEEG正常患儿，6月龄时头围小于aEEG正常患儿，不良神经系统预后发生率高于aEEG正常患儿，差异均有统计学意义（P<0.05）。
脐动脉血气分析联合生后6 h内aEEG对预测低Apgar评分患儿早期并发症及近期神经系统预后有一定意义。
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Apgar评分可反映新生儿生后即刻的状态，因简捷、实用，一直沿用至今。但Apgar评分易受多种因素影响，目前多数学者认为Apgar评分不应作为评估窒息和神经系统预后的唯一指标［1］，将Apgar评分和脐动脉血气pH相结合诊断新生儿窒息已成为专家共识［2］。近年来，随着新生儿神经重症监护技术的不断发展，电生理学被广泛应用于临床监测，其中振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography，aEEG）是新生儿应用较多的脑电监测技术。有研究显示，出生后6 h内脑神经电活动监测结果对新生儿脑损伤及神经系统预后具有一定预测价值［3, 4］。但是，将Apgar评分、脐动脉血气pH和生后6 h内aEEG监测结合起来评估低Apgar评分患儿早期并发症的研究较少。本研究根据脐动脉血气pH对低Apgar评分患儿进行分组，通过分析生后6 h内不同aEEG监测结果患儿的资料，探讨脐动脉血气分析联合aEEG监测结果与低Apgar评分患儿早期并发症和近期神经系统预后的关系。
选择厦门市妇幼保健院新生儿重症监护室2020年1月至2022年2月收治的1 min或5 min Apgar评分≤7分的患儿进行回顾性研究。入选标准：（1）胎龄≥35周；（2）生后立即行脐动脉血气分析；（3）生后1 h内取静脉血进行实验室指标检测；（4）生后6 h内行aEEG监测，监测时长不少于4 h。排除标准：（1）先天畸形、神经肌肉疾病、胎儿水肿等原因导致的低Apgar评分；（2）患有遗传代谢性疾病、染色体异常及有相关家族史；（3）死亡、家长放弃救治及资料缺失。根据脐动脉血气分析结果分为pH<7.2组和pH≥7.2组，每组再根据aEEG监测结果分为aEEG正常组和aEEG异常组。
1.资料收集：通过查阅电子病历收集患儿及其母亲资料。（1）一般资料：性别、胎龄、出生体重、是否小于胎龄儿。（2）母亲孕期并发症：妊娠期糖尿病、甲状腺功能减退、妊娠期高血压发生情况。（3）实验室检查结果：生后即刻脐动脉血气pH、生后1 h内肌酸激酶-MB亚型（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、血肌酐（creatinine，Cr）。（4）早期并发症：生后1周内发生休克、肺出血、新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）、缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、颅内出血、呼吸衰竭、应激性高血糖等。（5）近期预后：随访至6月龄时的体重、身长、头围、神经及运动发育情况。
2.aEEG监测方法及分类标准：使用脑电图记录仪在生后6 h内进行监测，每次监测时间4~6 h。根据振幅、背景活动、睡眠觉醒周期等标准［4, 5］，将aEEG结果分为3类：（1）正常：连续性活动背景、振幅正常（上边界>10 μV，下边界>5 μV）、睡眠觉醒周期成熟、无惊厥波形；（2）轻度异常：背景活动不连续、轻度振幅异常（上边界>10 μV，下边界<5 μV）、睡眠觉醒周期不成熟，或正常振幅合并惊厥波形；（3）重度异常：背景活动不连续、重度振幅异常（上边界<10 μV，下边界<5 μV）、无睡眠觉醒周期，暴发-抑制（持续性下边界0~1 μV、背景活动不连续，间或有振幅>25 μV的暴发波形）、平台波形（电静止，背景活动<5 μV）、持续低电压波形（连续极低振幅活动，电压5 μV左右或低于5 μV），或轻度振幅异常合并惊厥波形。
3.相关疾病诊断标准：（1）休克、肺出血、PPHN、HIE、颅内出血、呼吸衰竭、应激性高血糖均参照《实用新生儿学》第5版［6］。（2）近期神经系统预后不良：指随访至6月龄，出现发育迟缓、发育协调障碍、听力损伤、癫痫中的1项或多项。①发育迟缓：6月龄时采用0~6岁小儿神经系统发育检查量表进行评估，总发育商≤85为发育迟缓；②发育协调障碍：根据Vojta 7种姿势反射测试判定［7］；③听力损伤：生后2~3 d完成耳声发射及听性脑干反应检查，一侧或双侧未通过者于42 d复筛，仍未通过者于3月龄内完成声导抗、耳声发射、听性脑干诱发电位和稳态听觉诱发电位检查，未通过者诊断为听力损伤［8］；④癫痫：参照国际抗癫痫联盟2017年对癫痫发作和癫痫的定义［9］。
应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或 Fisher确切概率法。双向有序等级资料的相关分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收治低Apgar评分患儿204例，其中胎龄≥35周、生后立即行脐动脉血气分析、生后1 h内取血进行实验室指标检测并在生后6 h内行aEEG监测162例，排除先天畸形、神经肌肉疾病、胎儿水肿4例，遗传代谢病、染色体异常9例，死亡、家长放弃救治、资料缺失44例，最终纳入105例。脐动脉血气pH<7.2组73例，其中aEEG异常52例（71.2%），aEEG正常21例；脐动脉血气pH≥7.2组32例，其中aEEG异常6例（18.8%），aEEG正常26例。pH<7.2组aEEG异常率高于pH≥7.2组（χ2=24.784，P<0.001）。
pH<7.2组和pH≥7.2组中，不同aEEG结果患儿性别、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、母亲妊娠期糖尿病、甲状腺功能减退和妊娠期高血压比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
两组不同aEEG结果患儿一般资料和实验室指标比较
两组不同aEEG结果患儿一般资料和实验室指标比较
| 组别 | 例数 | 男性a | 胎龄（周）b | 出生体重（g）b | 小于胎龄儿a | CK-MB（U/L）c | ALT（U/L）c | NSE（ng/ml）c | APTT（s）b | Cr（μmol/L）c | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pH<7.2组 | aEEG正常组 | 21 | 14（66.7） | 39.4±1.3 | 3 266±493 | 2（9.5） | 59.0（44.5，134.9） | 15.0（11.5，20.2） | 41.9（37.2，66.0） | 37.4±15.4 | 75.0（66.5，83.1） |
| aEEG异常组 | 52 | 32（61.5） | 39.4±1.4 | 3 237±354 | 5（9.6） | 165.4（104.0，308.3） | 10.2 （14.5，21.0） | 55.3（44.4，70.1） | 58.3±11.6 | 69.7（62.3，74.8） | |
| 统计值 | 0.518 | 0.203 | 0.272 | 0.000 | -3.644 | -0.128 | -1.698 | -3.216 | -1.462 | ||
| P值 | 0.600 | 0.839 | 0.787 | 1.000 | <0.001 | 0.898 | 0.089 | 0.020 | 0.144 | ||
| pH≥7.2组 | aEEG正常组 | 26 | 20（76.9） | 39.4±1.5 | 3 404±530 | 4（15.4） | 48.5（35.3，97.8） | 15（10.0，21.5） | 49.7（31.5，59.2） | 47.8±9.3 | 63.7（74.0，88.4） |
| aEEG异常组 | 6 | 5（83.3） | 39.1±1.1 | 3 298±514 | 2（33.3） | 115.5 （104.3，170.3） | 12.5 （10.8，19.8） | 45.1 （36.5，80.8） | 46.8±13.3 | 59.1 （71.8，92.4） | |
| 统计值 | - | 0.357 | 0.443 | - | 2.584 | -0.315 | -0.121 | 0.175 | -0.193 | ||
| P值 | 1.000d | 0.724 | 0.661 | 0.310 d | 0.007 | 0.753 | 0.903 | 0.864 | 0.847 | ||
注：aEEG为振幅整合脑电图，CK-MB为肌酸激酶-MB亚型，ALT为丙氨酸氨基转移酶，NSE为神经元特异性烯醇化酶，APTT为活化部分凝血活酶时间，Cr为血肌酐；a以例（%）表示，统计值为χ2值；b以±s表示，统计值为t值；c以M（Q1，Q3）表示，统计值为Z值；d采用Fisher确切概率法
pH<7.2组73例患儿中aEEG轻度异常47例（64.4%），重度异常5例（6.8%）；pH≥7.2组32例患儿中轻度异常5例（15.6%），重度异常1例（3.1%）。pH与aEEG异常程度呈负相关（r=-0.463，P<0.001）。
pH<7.2组中，aEEG异常患儿CK-MB和APTT水平高于aEEG正常患儿；pH≥7.2组中，aEEG异常患儿CK-MB水平高于aEEG正常患儿，差异有统计学意义（P<0.05）。两组aEEG异常患儿和aEEG正常患儿ALT、NSE、Cr水平差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
pH<7.2组中，aEEG异常患儿HIE发生率高于aEEG正常患儿；pH≥7.2组中，aEEG异常患儿HIE和呼吸衰竭发生率高于aEEG正常患儿，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组休克、肺出血、PPHN、颅内出血、应激性高血糖发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
两组不同aEEG结果患儿早期并发症比较[例（%）]
两组不同aEEG结果患儿早期并发症比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 休克 | 肺出血 | PPHN | HIE | 颅内出血 | 呼吸衰竭 | 应激性高血糖 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| pH<7.2组 | aEEG正常组 | 21 | 2（9.5） | 0（0.0） | 1（4.8） | 4（19.0） | 5（23.8） | 4（19.0） | 3（14.3） |
| aEEG异常组 | 52 | 13（25.0） | 5（9.6） | 7（13.5） | 23（44.2） | 14（26.9） | 17（32.7） | 19（36.5） | |
| χ2值 | 1.349 | 0.923 | 0.440 | 4.070 | 0.075 | 1.359 | 3.518 | ||
| P值 | 0.245 | 0.337 | 0.507 | 0.044 | 0.784 | 0.244 | 0.061 | ||
| pH≥7.2组 | aEEG正常组 | 26 | 3（11.5） | 1（3.8） | 2（7.7） | 2（7.7） | 3（11.5） | 6（23.1） | 3（11.5） |
| aEEG异常组 | 6 | 1（16.7） | 0（0.0） | 0（0.0） | 4（66.7） | 1（16.7） | 5（83.3） | 0（0.0） | |
| χ2值 | - | - | - | - | - | - | - | ||
| P值 | 1.000a | 1.000a | 1.000a | 0.006a | 1.000a | 0.011a | 1.000a | ||
注：aEEG为振幅整合脑电图，PPHN为新生儿持续性肺动脉高压，HIE为缺氧缺血性脑病；a采用Fisher确切概率法
共随访94例患儿，pH<7.2组和pH≥7.2组中，aEEG正常患儿和aEEG异常患儿6月龄时体重、身长差异均无统计学意义（P>0.05），aEEG异常患儿头围均小于aEEG正常患儿，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
两组不同aEEG结果患儿6月龄时生长发育指标比较（±s）
两组不同aEEG结果患儿6月龄时生长发育指标比较（±s）
| 组别 | 例数 | 体重（kg） | 身长（cm） | 头围（cm） | |
|---|---|---|---|---|---|
| pH<7.2组 | aEEG正常组 | 18 | 8.0±0.4 | 67.9±2.1 | 42.5±1.0 |
| aEEG异常组 | 46 | 8.3±1.2 | 68.4±2.2 | 41.4±1.5 | |
| t值 | -0.464 | -0.421 | 3.358 | ||
| P值 | 0.647 | 0.677 | 0.001 | ||
| pH≥7.2组 | aEEG正常组 | 24 | 8.1±0.7 | 68.2±1.9 | 42.4±0.8 |
| aEEG异常组 | 6 | 7.7±0.8 | 66.4±1.7 | 41.7±0.6 | |
| t值 | 1.039 | 1.779 | 2.093 | ||
| P值 | 0.319 | 0.101 | 0.046 | ||
注：aEEG为振幅整合脑电图
pH<7.2组17例神经系统预后不良，其中aEEG正常患儿3例，分别为发育协调障碍2例、发育迟缓1例，发生率16.7%（3/18）；aEEG异常患儿14例，分别为发育迟缓和发育协调障碍各6例、听力损伤和癫痫各1例，发生率30.4%（14/46），aEEG异常和aEEG正常患儿发生率差异无统计学意义（P>0.05）。pH≥7.2组3例神经系统预后不良，均发生在aEEG异常患儿，发育迟缓、发育协调障碍、听力损伤各1例，发生率50.0%（3/6），aEEG异常患儿发生率高于aEEG正常患儿，差异有统计学意义（P<0.05）。
低Apgar评分与新生儿多器官损害、HIE、神经及运动发育不良相关［10］，对低Apgar评分高危儿脑损伤的判断和干预尤为重要。aEEG是近年来评价新生儿脑功能的重要电生理手段，研究显示，窒息患儿aEEG异常率达41.5%［11］，本研究高达71.2%。生后6 h内的aEEG早期背景模式对预测窒息患儿结局具有较高的敏感度［12］。因此，本研究结合脐动脉血气pH与生后6 h内的aEEG监测结果，探讨其与低Apgar评分患儿早期并发症和近期神经系统预后的关系，为临床决策提供参考。
脐动脉血可直接反映新生儿的酸碱状态、气体交换和物质代谢情况，pH越低，围产期缺氧、酸中毒越严重。aEEG诊断脑损伤的敏感度高于影像学检查［13］。研究显示，正常新生儿脐动脉血pH波动在7.23~7.29［14］，与新生儿早期结局密切相关。新生儿脐动脉血pH<7.2时，生后需复苏的比例以及惊厥和HIE发生率明显增加；pH<7.0时，发生中重度脑病等神经系统不良结局及死亡的风险增加［15, 16］。本研究pH<7.2组的73例患儿中，5例（6.8%）出现aEEG重度异常，提示窒息造成脑损伤；在pH≥7.2组的32例患儿中，仅1例（3.1%）出现aEEG重度异常，而且随着脐动脉血pH下降，aEEG异常程度增加，二者呈负相关，与既往报道一致［17］。虽然pH≥7.2的患儿未达窒息诊断标准，但有6例（18.8%）出现脑电改变，提示应引起重视，及时干预。
本研究结果显示，pH<7.2组和pH≥7.2组中，aEEG异常患儿CK-MB水平均高于aEEG正常患儿，提示aEEG异常患儿心肌损害较重，尤其应关注pH≥7.2的患儿，出现aEEG异常时也可能同时存在心肌损害，应给予干预。另外，pH<7.2组中aEEG异常患儿APTT水平显著升高，提示凝血功能障碍。此前研究发现，根据aEEG异常程度可对HIE患儿凝血功能进行早期预测［18］，围产期缺氧可影响凝血因子的合成，破环新生儿止凝血功能的平衡，严重时可导致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［19, 20］。因此应加强此部分患儿凝血功能的监测，早期识别并及时干预，以减少出血及DIC的发生风险。
本研究结果显示，pH<7.2组和pH≥7.2组aEEG异常患儿HIE发生率分别为44.2%和66.7%，均高于aEEG正常患儿，提示aEEG异常可作为低Apgar患儿发生HIE的预测指标。动物模型研究表明，缺氧缺血期脑电活动明显降低，再灌注期脑电活动虽有恢复，但仍低于正常水平，提示aEEG的变化可作为评估脑损伤程度的一个敏感指标［21］。文献报道，生后6 h内aEEG监测结果与HIE临床分度有较好的相关性，可预测HIE的严重程度［22］，与本研究结果基本一致。本研究结果还显示，pH≥7.2组中aEEG异常患儿呼吸衰竭发生率显著升高。因此，对于pH≥7.2的患儿，aEEG异常时可考虑给予亚低温治疗，同时密切监测呼吸和血氧情况，及时纠正呼吸衰竭，以改善近远期预后。
本研究结果显示，pH<7.2组和pH≥7.2组中，aEEG异常和aEEG正常患儿生后6个月时的体重、身长差异均无统计学意义。但aEEG异常患儿头围小于aEEG正常患儿，提示aEEG异常患儿缺氧缺血较重，可能导致神经细胞凋亡增加，细胞分化减少，大脑发育受到抑制，从而影响头围增长［23］。pH≥7.2组6例aEEG异常患儿中3例发生不同程度的神经系统损伤，而24例aEEG正常患儿中无一例发生，提示aEEG异常与pH≥7.2患儿神经系统不良预后有关。文献报道，部分患神经系统疾病的新生儿出生时脐动脉血pH正常［24］。因此，脐血pH≥7.2但生后6 h内aEEG异常的患儿也可能存在脑损伤，应早期干预，以改善神经系统预后。
综上所述，脐动脉血气分析和生后6 h内aEEG监测结果与低Apgar评分患儿早期并发症及近期神经系统预后具有一定关系。脐动脉血pH<7.2患儿合并aEEG异常时，CK-MB增高、凝血功能障碍和HIE发生率增加，6月龄时头围较小；pH≥7.2患儿合并aEEG异常时，CK-MB增高、呼吸衰竭和HIE发生率增加，6月龄时头围较小，且不良神经系统预后发生风险增加。但本研究为单中心回顾性研究，样本量偏少，存在一定信息偏倚；并且仅对生后6 h内aEEG监测结果进行回顾分析，未动态观察，随访时间较短，有10.5%的失访率，可能对随访结果产生一定影响。因此，今后应开展大样本前瞻性多中心研究，并长期随访，进一步明确脐血血气分析联合aEEG监测对低Apgar评分患儿临床结局的预测价值。
谢江彪, 林新祝, 张竹鑫, 等. 脐血血气分析联合振幅整合脑电图监测与低Apgar评分患儿近期临床结局关系的研究[J]. 中华新生儿科杂志, 2023, 38(8): 465-470. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.08.004.
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