评价超脉冲光纤铥激光碎石术腔内治疗泌尿系结石的有效性和安全性。
2021年5月至2022年7月间，在4家医疗中心前瞻性纳入符合条件的泌尿系结石患者，采用超脉冲光纤铥激光治疗机经内窥镜直视下碎石，记录患者围手术期情况，主要的有效性指标为术后4周的结石清除率（SFR），主要的安全性指标为术中试验器械的故障发生率，次要的安全性指标为围手术期并发症发生率。
共76例符合条件的患者完成了超脉冲光纤铥激光碎石术，患者年龄（52.0±11.1）岁，男54例，女22例。肾结石31例，输尿管结石43例，膀胱结石2例。17例患者行经皮肾镜取石术，57例患者行输尿管硬/软镜碎石术，2例患者行经尿道膀胱碎石取石。所有患者的碎石时间为（50.9±31.4）min，术中未出现试验器械故障。6例患者拒绝术后的随访检查。术后不良事件发生率为61.8%（47/76），1例患者术后因腹股沟疝需住院治疗，其余均为Clavien-dindo分级1~2级。术后4周SFR为94.3%（66/70）。
超脉冲光纤铥激光治疗机用于泌尿系结石的腔内治疗是有效、安全的。
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泌尿系结石是泌尿外科的常见病，在我国整体发病率为1%~5%［1］。泌尿系结石包括膀胱结石、输尿管结石、肾结石等，多数患者常表现为强烈腰腹痛、血尿等症状，部分患者会伴随肾绞痛甚至发生休克。近年来，我国泌尿系结石的发病率有不断增长的趋势；其中，肾结石、输尿管结石等上尿路结石的发病率上升趋势更为明显［1］。目前泌尿系结石的手术治疗主要包括体外冲击波碎石术、输尿管镜碎石术、经皮肾镜碎石术与后腹腔镜输尿管切开取石术等［2］。近年来，钬激光碎石技术的推广应用，对泌尿系统结石的有效治疗带来了新希望，其临床效果明显，目前被欧洲泌尿结石指南认定为泌尿系碎石的金标准［2］。
超脉冲光纤铥激光是一种新型激光，其水吸收系数是钬激光的4倍［3］，理论上有更好的碎石效率。体外试验也表明，其碎石效率更高但结石移位程度更小，此外高能量的水吸收并不会导致局部水温升高，在安全性方面也有保障［4, 5］。尽管越来越多的证据提示了超脉冲光纤铥激光在泌尿系结石碎石领域的巨大潜力［6, 7］，现今仍然需要更多、更进一步的临床研究来证明超脉冲光纤铥激光的实用价值。本研究采用前瞻性的设计，评价了超脉冲光纤铥激光碎石术腔内治疗泌尿系结石的有效性和安全性。
本临床试验采取前瞻性、多中心、单组目标值的方法，2021年5月至2022年7月间，纳入中山大学孙逸仙纪念医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、上海市第一人民医院符合条件的患者。本临床试验严格遵循赫尔辛基宣言和我国有关临床试验的规范、法规，并充分尊重患者的知情同意权；经中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会进行伦理审批（批号：2021-QX-004）。
1.纳入标准：（1）年龄 18~75 岁，性别不限；（2）筛选期经影像学检查提示为泌尿系结石（膀胱结石、输尿管结石或肾结石）且拟经内窥镜治疗结石者；（3）自愿参加本临床试验，并签署受试者知情同意书。
2.排除标准：（1）拟行输尿管镜碎石且结石最大直径>3 cm；或输尿管狭窄，病变部位在狭窄以上者；（2）拟行经皮肾镜碎石术，皮肾距离超过20 cm或不便建立通道者；（3）怀疑或已确诊有前列腺癌、泌尿系统肿瘤者；（4）有出血性倾向或凝血功能障碍（凝血酶原时间≥1.5倍正常值上限）及有血小板（platelet，PLT）减少（<80×109/L）、再生障碍性贫血等出血性血液系统疾病者；（5）合并活动性、全身性、感染性疾病者；（6）筛选期丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）≥1.5 倍正常值上限者；（7）有尿路严重感染、麻醉不耐受等手术禁忌者；（8）已知对产品材质过敏者；（9）有精神疾病或病史者；（10）妊娠及哺乳期妇女以及 6 个月内有妊娠计划者；（11）本次试验前 1 个月内参加过其他干预性的临床试验者；（12）研究者认为不宜参加本临床试验者。
3.受试者退出标准：（1）受试者本人要求退出临床试验；（2）发生不良事件（adverse event，AE）或严重不良事件（serious adverse event，SAE），导致受试者无法继续参加此试验；（3）研究者从医学角度考虑受试者有必要中止该试验。
4.样本量计算：本研究以一次性碎石成功率为主要疗效评价指标计算样本量。根据临床经验，假设试验产品一次性碎石成功率为97%，根据单组样本量公式：
n为所需样本量，P0为目标值，PT为预期的有效值。α为第Ⅰ类错误，β为第Ⅱ类错误。PT为97%，PO为87%，第Ⅰ类错误α=0.025，第Ⅱ类错误β=0.20，计算得样本量估计为65例，考虑到10%的脱落率，拟最终入组76例。
上海瑞柯恩激光技术有限公司生产的超脉冲光纤铥激光治疗机，型号为SRM-T2F，该产品已通过国家食品药品监督管理局杭州医疗器械质量监督检验中心检测（报告编号：G20193025），检测结果为合格。
1.有效性指标：主要评价指标为术后4周结石清除率（stone-free rate，SFR）。术后4周行腹部平片（kidney-ureter-bladder plain film radiography，KUB）或CT检查，如结果示残留结石≤0.3 cm，则认为结石已排净。计算术后4周结石排净的受试者人数占受试者总人数的百分比。
2.安全性指标：（1）主要指标：器械故障性评价，指碎石术中出现碎石设备不受控制的情况，包括硬件及软件相关故障。（2）次要安全指标：围手术期发生的AE。AE定义为临床试验中受试者发生的任何可能与试验用器械有关或不一定有关的医疗事件，包括围手术期间血尿、尿路感染、输尿管损伤等。观察并记录试验全过程AE发生率。相关正常、异常指标的评定由研究者根据诊疗规范和参考值区间判断。
采用OpenClinica 3.12、SAS 9.4软件管理、分析数据。计数资料采用例（%）表示；符合正态分布的计量资料采用表示，不符合正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）来描述。双侧检验，检验水准α=0.05。
共76例符合条件的患者完成了超脉冲光纤铥激光碎石术，患者年龄（52.0±11.1）岁。如表1所示，男54例，女22例。4家医院均纳入19例患者。结石CT值为（1 092±382）HU。肾结石31例，输尿管结石43例，膀胱结石2例（表1）。
76例泌尿系结石患者基线数据［例（%）］
76例泌尿系结石患者基线数据［例（%）］
| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 性别 | |
| 男 | 54（71.0） |
| 女 | 22（29.0） |
| 主要诊断 | |
| 肾结石 | 31（40.8） |
| 输尿管结石 | 43（56.6） |
| 膀胱结石 | 2（2.6） |
| 既往病史 | 60（79.0） |
| 高血压 | 28（36.8） |
| 糖尿病 | 11（5.6） |
| 冠心病 | 2（1.0） |
| 既往结石病史 | 36（47.4） |
本研究中所有受试者均使用了试验器械，术中未出现试验器械相关故障，6例受试者术后拒绝随访。17例患者行经皮肾镜取石术（percutaneous nephrolithotomy，PCNL），57例患者行输尿管硬/软镜碎石术（ureteroscopy lithotripsy/flexible ureteroscopy lithotripsy，URSL/f-URSL），2例患者行经尿道膀胱碎石取石，碎石时间为（50.9±31.4）min（表2）。术后4周复查时有66例患者结石排净，计算得SFR为94.3%（66/70）。
76例泌尿系结石患者超脉冲光纤铥激光碎石手术情况
76例泌尿系结石患者超脉冲光纤铥激光碎石手术情况
| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 手术时间（min，） | 50.9±31.4 |
| 手术方式［例（%）］ | |
| PCNL | 17（22.4） |
| URL/f-URL | 57（75.0） |
| 膀胱碎石 | 2（2.6） |
| 光纤规格［例（%）］ | |
| 200 μm | 31（40.8） |
| 272 μm | 19（25.0） |
| 365 μm | 9（11.8） |
| 550 μm | 17（22.4） |
注：PCNL为经皮肾镜取石术；URSL/f-URSL为输尿管硬/软镜碎石术
本临床试验的AE发生率为61.8%（47/76），AE发生105例次，99.1%（104/105）的AE属于Clavien-dindo 1~2级，1例患者术后因腹股沟疝住院治疗。血尿、尿路感染、发热是术后最常见的AE（表3）。
76例泌尿系结石患者超脉冲光纤铥激光碎石术不良事件发生情况
76例泌尿系结石患者超脉冲光纤铥激光碎石术不良事件发生情况
| 项目 | 轻度（次） | 中度（次） | 重度（次） | 合计（次） |
|---|---|---|---|---|
| 尿道口疼痛 | 2 | 1 | 0 | 3 |
| 发热 | 6 | 4 | 0 | 10 |
| 血尿 | 38 | 0 | 0 | 38 |
| 尿路感染 | 25 | 1 | 0 | 26 |
| 蛋白尿 | 3 | 3 | 0 | 6 |
| 腰痛 | 4 | 0 | 0 | 4 |
| 合计 | 92 | 12 | 1 | 105 |
自1976年Staehler等［8］首次报道激光技术在泌尿外科的应用以来，激光已经越来越多地在泌尿系结石、前列腺增生等诸多泌尿外科领域应用［9, 10, 11, 12］，其安全性与独特的优势被逐渐发掘与认可［13, 14］。当下，激光在医疗领域的新研究仍在推动激光泌尿外科领域的不断革新与发展。
超脉冲光纤铥激光具备成为新一代安全有效碎石工具的潜力［4］，其碎石能量阈值低、脉冲频率高［15］，碎块化、粉末化碎石的效率是钬激光的2~5倍［16, 17］。本研究结果显示，超脉冲光纤铥激光具有不逊色于钬激光的碎石成功率与结石清除率。Ryan等［18］的回顾性研究报道，与钬激光组相比，使用超脉冲光纤铥激光平均能使手术时间平均减少12.9 min；同时，光纤灼蚀长度更短，超脉冲光纤铥激光组的手术成本也低于钬激光组。另一项前瞻性随机试验也观察到，铥激光治疗肾结石有更高的一次性碎石成功率与更短的手术时间［6］。
光纤芯径越小越有利于产生更小的结石碎片［19］。相比于钬激光，超脉冲光纤铥激光在使用小芯径的同时，却能产生更均匀、更聚焦的激光束。研究发现150 μm的铥激光光纤相比于200 μm规格不仅能产生更小的结石碎片，而且在结石消融效果、安全性等上毫不逊色［20］。细光纤也有助于实现更好的灌注、更清晰的手术视野，软镜手术对镜体的弯曲性能的影响也将最小。本研究未尝试200 μm以下规格的光纤，但200~550 μm光纤碎石均取得了成功，在粉末化效果方面均明显优于传统钬激光。未来将进一步探讨在更细光纤规格下的超脉冲光纤铥激光碎石术的疗效与安全性。
超脉冲光纤铥激光碎石过程中的结石位移要比钬激光更小［21, 22］。这种现象同激光芯径更细、均匀分布的能量能够产生更小气泡等多种因素相关［23, 24］。其在结石位移上的优势使得手术效率更高、安全性更好。
超脉冲光纤铥激光的脉冲能量在0.025~6.0 J范围内可调，比钬激光范围更广。虽然目前其平均功率仅60 W，低于钬激光平均功率，但其脉冲频率更高，碎石过程中产生的碎片更小，碎石效率并未受到影响［25, 26］。结石CT值大于1 000 HU时，激光碎石时间显著延长，碎石效率低下［27］。本研究中的患者结石CT值为300~2 000 HU，并未观察到无法击碎结石的情况。这说明对于硬度较高的结石，通过调整碎石的能量和频率，超脉冲光纤铥激光仍然可以达到满意的碎石效果。另一方面，肾结石因其位置、结构更加复杂，故手术难度大、碎石效果不佳，既往研究显示输尿管软镜治疗肾结石时结石清除率仅为51%［28］。本研究中约有40%的受试者为肾结石患者，均取得了满意的碎石效果，这与超脉冲光纤铥激光更高的灵活性、准确度以及峰值功率相关。总之，超脉冲光纤铥激光在尿路结石治疗上仍有巨大的潜力等待发掘。
本研究为单臂的设计，无法提供其与钬激光碎石的优劣对比结论；另外，受限于入组的病例数量，无法进一步分析结石的CT值与铥光纤碎石效能之间的关系。
刘成, 邵怡, 夏磊, 等. 超脉冲光纤铥激光碎石术腔内治疗泌尿系结石的有效性和安全性研究[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(30): 2302-2306. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230214-00209.
所有作者声明不存在利益冲突
