慢性咳嗽是临床上最常见的病症，在专科门诊患者中，慢性咳嗽患者高达1/3~1/2^[1,2]。慢性咳嗽病因不仅涉及呼吸系统疾病，也涉及呼吸系统以外的疾病^[3]，误诊、误治率高，且是滥用抗菌药物的重灾区。国内研究发现高达91.58%的慢性咳嗽患者曾使用抗菌药物，慢性咳嗽对患者的生活质量造成严重的影响^[4]。欧美国家在20世纪70~80年代开始了对慢性咳嗽病因诊断、治疗及发病机制的系统研究，日本则是在20世纪90年代开始这方面的研究。国内起步较晚，在钟南山院士的指导下，从21世纪初才开始慢性咳嗽的系统研究，研究从无到有，经过20余年的持续努力，取得了国内外同行认可的一系列成绩。本文将从流行病学、发病机制、诊断评估、病因分布、治疗预后及指南制订与推广几个方面简要阐述中国慢性咳嗽诊治及研究取得的进展、存在的问题及将来的研究方向。

慢性咳嗽全球患病率约为9.6%^[5]，国内尚无全国性流行病学数据，国内各地区调查的慢性咳嗽患病率差异较大，介于2.0%~28.3%^[6]，可能与地区气候、环境、调查方法及慢性咳嗽定义不同有关。最新的meta分析显示成人患病率为6.22%，儿童患病率为7.67%^[6]。国内慢性咳嗽患者以30~40岁年龄段最多，且男女比例接近^[7]，而欧美国家以老年女性为主，性别比例存在明显差异^[8]。慢性咳嗽可引起多个系统的并发症，如尿失禁即是女性慢性咳嗽患者普遍存在的问题，发生率可高达50.0%，对患者的心理和生活产生不利影响，显著降低患者的生活质量^[3,9]。同时，慢性咳嗽还会对患者和社会造成沉重的经济负担^[3,4]，需要引起政府部门与医务人员的高度重视。

识别慢性咳嗽的危险因素有助于慢性咳嗽的诊治及管理，meta分析显示过敏、鼻窦炎、过敏家族史、慢性呼吸道疾病家族史、接触污染物、被动吸烟和接触宠物是国人慢性咳嗽的危险因素^[10]。2023年4月发表的一篇综述显示年龄、吸烟、哮喘、过敏性鼻炎和鼻窦炎为慢性咳嗽的危险因素^[11]。

咳嗽是哮喘最常见的症状之一，部分患者经抗哮喘治疗后咳嗽仍迁延不愈。全国多中心的咳嗽型哮喘队列研究发现，咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)和咳嗽优势型哮喘与典型哮喘相比，具有更高的咳嗽敏感性、伴有更多的喉部症状和更轻的气流阻塞特征，但三者间的气道炎症特征或合并症比例无显著差异^[12]。基于临床特征、气道炎症及肺功能等指标，可将CVA分为3个表型：C1表型特征为以女性为主、迟发、肺功能正常；C2表型特征为年轻、夜间咳嗽、特应质，具有典型的T2炎症，抗哮喘治疗后咳嗽完全缓解率高；C3表型特征则为长病程、较高比例哮喘家族史、轻度肺功能下降^[13]。哮喘患者对抗哮喘治疗反应不佳，要注意用药的依从性及吸入方法，是否存在慢性咳嗽相关的并发疾病，咳嗽敏感性增高是哮喘咳嗽的一个重要机制^[14]。

非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎(nonasthmatic eosinophilic bronchitis，NAEB)的气道炎症主要表现在中心气道，与哮喘和CVA相比，NAEB具有炎症细胞浸润程度较轻、气道重塑不显著等特征，可能是NAEB缺乏气道高反应性和气流阻塞的机制之一^[15]。有研究发现食管的伤害感受器在激活后产生神经冲动，经非胆碱能非肾上腺素能神经通路诱发气道神经源性炎症，同时上传至中枢脑内延髓区域，特别是延髓迷走复合体加重气道神经源性炎症，导致咳嗽敏感性增高^[16,17]。病毒性感冒是慢性咳嗽与感染后咳嗽的常见诱因，并与咳嗽敏感性增加密切相关^[18]。通过动物实验与细胞实验发现，与病毒感染密切相关的γ干扰素可通过JAK/STAT-PKA-AMPA信号通路引起迷走神经元钙离子内流，使膜电位出现去极化改变，从而提高咳嗽敏感性。这解释了临床上许多感冒后患者在病毒清除后仍出现迁延性咳嗽的原因，为下一步探索病毒感染引起咳嗽的治疗提供了重要靶点^[19,20]。此外，研究发现皮肤瞬时受体电位锚蛋白1与咳嗽高敏感性相关^[21]，与中医理论"肺与皮毛相表里"有点不谋而合。

为了更好地研究咳嗽病因的发病机制，国内先后建立了NAEB咳嗽小鼠模型、胃食管反流大鼠模型、真实世界隧道机动车尾气及香烟烟雾暴露动物模型等实验模型，同时建立了无创肺功能体描舱结合小鼠咳嗽声音检测方法，制订了客观、可行的小鼠咳嗽评估工具，为国际所公认并获发明专利授权^[22]。

建立并完善了辣椒素、异硫氰酸烯丙酯和三磷酸腺苷等咳嗽敏感性检测方法，明确正常参考值范围，为慢性咳嗽临床研究提供了有力工具。同时探讨并发现咳嗽高敏感性存在异质性^[23]。

在病因诊断手段方面，建立了诱导痰细胞学检测技术，获得国人正常参考值^[24]，用于慢性咳嗽的病因诊断^[18]，将其从一个科研工具转化为临床检查方法，使之成为慢性咳嗽等气道炎症疾病的临床诊治及发病机制研究的重要手段。探讨了呼出气一氧化氮对慢性咳嗽病因诊断的价值，发现其可作为激素敏感性咳嗽的预测指标(≥31.5 ppb)^[25]。此外，研究提示呼出气一氧化氮>43 ppb联合最大呼气中期流量<78.5%可以有效预测慢性咳嗽患者气道高反应性^[26]。探索了多通道食管阻抗-pH监测诊断胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related cough，GERC)的价值^[27]。总结发现咳嗽的时相特征及部分伴随症状对慢性咳嗽的病因诊断具有一定的提示意义^[28]，可用于缺乏病因诊断条件的医疗单位。探讨了胃食管反流问卷对GERC的诊断价值^[29]。同时，制订了可以综合评价咳嗽严重程度及咳嗽社会心理影响的简易咳嗽评分问卷^[30]。

在完善病因诊断与评估手段的基础上，首次建立了符合国情的慢性咳嗽病因诊断程序，提出了病因诊断四大原则^[18]：(1)重视病史，包括耳鼻喉和消化系统检查。(2)根据病史选择有关检查，由简单到复杂，先常见病，后少见病。(3)如患者经济条件或医院设备条件有限，可根据临床特征进行诊断性治疗。(4)根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查。病因诊断程序的建立极大推进及规范了国内慢性咳嗽的诊断和治疗，大幅度减少了慢性咳嗽的误诊、误治，使85%以上的慢性咳嗽患者获得了明确的诊断。

在建立和标化慢性咳嗽的检测方法与诊断程序的基础上，开展了全国多中心的慢性咳嗽病因调查，明确了国人慢性咳嗽常见病因构成谱^[31]，包括CVA、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)、NAEB、GERC和变应性咳嗽(atopic cough，AC)；发现NAEB和AC是慢性咳嗽的重要病因，并提出了AC的新概念。另外还发现了一些慢性咳嗽少见及罕见病因^[3]，如迁延性细菌性支气管炎、躯体性咳嗽综合征、舌根异位涎腺、颈椎病等。明确了儿童慢性咳嗽常见病因依次为CVA、UACS和感染后咳嗽^[32]。

在慢性咳嗽常见病因的治疗与预后方面，通过临床研究发现单用白三烯受体拮抗剂、吸入性糖皮质激素/长效β₂受体激动剂单用及两者合用8周均能显著改善CVA患者的咳嗽症状，减轻气道嗜酸性粒细胞炎症，降低咳嗽敏感性^[33]。对于NAEB的疗程与预后的关系，研究发现吸入皮质类固醇治疗至少2个月可减少NAEB的复发^[34]。NAEB是否为哮喘的前期阶段在国际上一直存在争议，广州呼吸健康研究院完成了随访患者数最多、时间最长的NAEB预后观察研究，在国际上首次证实了NAEB是一种独立疾病，而非哮喘和慢性阻塞性肺疾病的前期阶段^[35]。证实加巴喷丁和巴氯芬的疗效相似，可有效缓解53%~57%的难治性GERC患者的咳嗽症状，但加巴喷丁中枢神经系统不良反应较少，耐受性优于巴氯芬^[36]；明确了包括质子泵抑制剂剂量加倍或联用巴氯芬在内的抗反流阶梯疗法能有效提高难治性GERC治疗的成功率^[37]。有学者研究发现，腹腔镜胃底黏膜折叠术和食管内射频消融治疗有效，并积累了一定的微创外科抗反流治疗经验^[38,39]。

我国医疗卫生事业发展不平衡，基层单位缺乏相关实验室检查条件，无法有效进行病因诊断流程。基于慢性咳嗽的临床特征和常见病因，提出了分步阶梯治疗和经验性三步疗法等经验性疗法，为基层提供了切实有效的慢性咳嗽治疗策略^[40]。归纳为六条原则：(1)推荐首先针对慢性咳嗽的常见病因进行治疗。(2)建议根据病史推测可能的慢性咳嗽病因并进行相关的治疗。(3)建议根据临床特征将慢性咳嗽分为激素敏感性咳嗽(包括CVA、NAEB及AC)、UACS和GERC进行经验治疗。(4)咳嗽伴脓痰或流脓鼻涕者建议用抗生素治疗。(5)建议UACS、CVA、NAEB的经验性治疗疗程为1~2周，GERC至少2~4周。口服糖皮质激素一般不超过1周。治疗有效者，继续按相应咳嗽病因的标准化治疗方案进行治疗。(6)经验治疗有一定的盲目性，应注意排除支气管恶性肿瘤、结核和其他肺部疾病。经验性治疗无效者，建议及时到有条件的医院进行相关检查，明确病因。

难治性慢性咳嗽可供选择的治疗很少，神经调节剂只对部分患者有效，目前是临床亟需解决的问题。P2X3受体拮抗剂有望成为治疗难治性慢性咳嗽最具前景的药物^[41]，已在欧美完成了三期临床试验，目前国内亦正在进行三期临床试验。在中医学理论中，慢性咳嗽属于"久咳""顽咳"范畴，证型繁多^[18]。中医中药治疗咳嗽有着悠久的历史和丰富的经验，但需进一步严格设计的高质量的随机对照试验来证实。临床上对于顽固性慢性咳嗽的咳嗽证型及方药有丰富的经验，国内的一些研究也从五味子、细辛、乌梅中发现了一些治疗咳嗽的有效组分，包括木脂素、细辛总多糖提取物、乌梅的水提物等^[42,43,44]。

中国首部咳嗽诊治指南于2005年完成制订^[45]，后续经过多次修订^[18,40,46]。2019年，结合国内外研究进展，颁布第一版循证临床实践指南^[40]，同时推出了英文版、基层版指南^[47,48]，以及适用于儿童的咳嗽诊疗指南^[32]和咳嗽中医诊疗专家共识^[49]。此外，还制定了中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识^[50]、新型冠状病毒感染咳嗽的诊断与治疗专家共识^[51]。中国咳嗽的研究成果亦为国际咳嗽指南所引用，同时国内学者亦应邀请参与了美国胸科医师协会和欧洲呼吸协会等国际咳嗽指南的修订工作^[52,53]，充分说明了国际同行对中国咳嗽研究的认可。

指南制订后，国内自2017年开始举办了5届"中国咳嗽指南推广万里行全国巡讲活动"，目前巡讲活动已在全国128个城市举办了131场巡讲，辐射6 818家医院，培训35 200余名医护人员，全面提高了各级医院临床医生的慢性咳嗽诊疗水平，让更多的咳嗽患者获得有效的诊治^[54]。

先前中国与日本、韩国、英国和美国等举办了多次国际咳嗽专家高峰论坛；2013年在广州成功举办了第一届国际咳嗽会议，来自欧洲、美国、澳大利亚、日本、韩国等的专家参加了会议；此后在2016年和2019年分别举办了2届国际咳嗽会议^[55,56,57]，中国学者亦应邀在欧美咳嗽会议上进行学术报告^[58,59]。通过这些活动有力扩大了中国在国际咳嗽领域的影响力，发出了中国"咳嗽"最强音。

虽然中国在慢性咳嗽的临床诊治与研究工作中取得了显著进步，但仍有很多问题需要进一步解决。展望未来，还需开展全国性的慢性咳嗽流行病学调查与慢性咳嗽数据登记工作，明确我国慢性咳嗽患病率、危险因素与长期预后，建立中国慢性咳嗽队列及登记随访平台，研发气道炎症的快速检测与咳嗽监测的客观检测技术，加强难治性慢性咳嗽、咳嗽高敏感性的发病机制与治疗的研究，阐明中医药在慢性咳嗽治疗中的作用，开发针对难治性慢性咳嗽的新药。进一步与国内、国际同行合作，开展国内、国际多中心的临床研究，让中国咳嗽研究在国际舞台上绽放出更加耀眼的光芒！