癫痫是一种常见的神经系统疾病，目前认为此类疾病主要由于神经元突发性异常放电所致的大脑短暂性功能障碍。重复经颅磁刺激(rTMS)是基于经颅磁刺激技术发展起来的一种调控大脑皮质兴奋性的神经电生理技术，具有无痛无创、安全性好、不良反应小等优点。并且rTMS已广泛应用于实验研究和临床治疗，对中枢神经系统疾病的治疗具有较好的疗效，对儿童癫痫的检测、治疗具有重要价值。现就rTMS在儿童癫痫治疗过程中的原理、作用机制、应用及安全性方面进行综述。
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癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致短暂性大脑功能障碍的一种常见的神经系统发作性疾病。尽管目前抗癫痫药物(AEDs)可控制大多数癫痫的发作，提高癫痫患者的生活质量，但仍有约30%的难治性癫痫(RE)患者的临床症状未得到明显改善[1,2]。外科手术已逐渐成为治疗RE的主要手段之一，但仍有约1/3的癫痫患者在术后存在癫痫复发的情况[3]。此外，还存在部分药物治疗效果欠佳、外科手术指征不明确及不愿接受外科治疗的癫痫患者。AEDs并不能完全控制癫痫，因此急需探索一种有效、无创、安全的癫痫治疗方法。重复经颅磁刺激(rTMS)是基于经颅磁刺激(TMS)技术发展起来的一项无创的调控大脑皮质兴奋性的神经电生理技术，对中枢神经系统疾病的治疗具有较好的疗效。近年来，rTMS因无痛无创、安全性好、不良反应小等优点备受关注，在成人疼痛、运动障碍、抑郁症、焦虑障碍、癫痫等方面取得较多积极的研究成果。然而可能是由于新生儿大脑皮质兴奋性高、囟门未闭及生长发育等特点，rTMS在该年龄层的应用需格外谨慎[4]，因此在新生儿癫痫及新生儿惊厥方面的研究极少。有动物模型研究表明，人类可塑性的最佳窗口期为6~12月龄，在这个快速发育的关键时期进行干预可能是影响发育曲线与终生结果的理想选择[5]。rTMS在脑功能损伤的基础和临床研究领域方面潜力巨大，值得进一步研究与开发。现就rTMS在儿童癫痫治疗中的原理、作用机制、临床应用及安全性方面进行综述。
rTMS是一种基于电磁感应原理，将一系列电流脉冲通过放置在头皮上的线圈产生时变磁场，使时变磁场能无衰减地通过头骨在大脑皮质神经元产生感应电流，进而影响大脑皮质神经元动作电位、血流量、新陈代谢的生物刺激技术[6]。同时，rTMS也可在神经元不应期产生刺激，使更多的神经元被激活，影响大脑皮质的兴奋性；运动阈值(MT)是能够诱发靶肌肉产生运动诱发电位(MEP)的最小磁刺激强度，用来评价皮质脊髓束的兴奋性。当皮质脊髓束受损时，MT将显著升高。癫痫患儿较健康儿童的MT降低，提示其皮质脊髓束的兴奋性增高[7]。如果MEP在脑损伤的急性期内无法引出，那么预示着神经系统功能受到了严重损伤。在静息状态下，对<6岁儿童施以最大的刺激强度也不一定能诱发出可靠的MEP。儿童(<10岁)的MT高于成人，随着儿童年龄的增长，MT开始逐渐下降，青春期达成人水平。儿童的静息运动阈值(RMT)较活动运动阈值(AMT)高，该点与成人相同[8]；虽然低频产生抑制效应，高频rTMS产生兴奋效应的这一理论近年来遭到质疑，但这仍是大多数试验的基本方法。低频(≤1 Hz)rTMS对大脑皮质产生抑制效应，高频(>1 Hz)rTMS对大脑皮质产生兴奋效应[9,10,11,12]，并且rTMS刺激结束后能够对大脑皮质兴奋性产生后续影响。Zhang等[13]在动物rTMS相关实验中通过测量MEP发现，10 Hz频率下刺激10次可增加大鼠大脑皮质的兴奋性，而0.5 Hz频率下刺激10次则降低大鼠大脑皮质的兴奋性。Cooper等[14]认为治疗癫痫的最佳rTMS刺激频率为0.3~1.0 Hz。也有学者认为1.0 Hz的rTMS在改善癫痫患儿的生活质量及认知功能的效果方面显著优于0.5 Hz[15,16]。小儿脑损伤颅内血流特点为低速高阻型，若持续低循环、低灌注则会严重影响婴幼儿的大脑发育，而rTMS可有效改善脑损伤患儿的大脑循环功能[17]。
目前常用的TMS仪的刺激线圈为8字形与圆形。8字形线圈由2个并列的圆形线圈组成，具有较小的刺激面；线圈交叉的点场强最大，该点的刺激作用也最强。圆形线圈具有较大的刺激面和广泛的刺激范围，感应电场的场强是圆周最大，圆心最小。圆形线圈的刺激深度通常大于8字线圈，距离线圈越远，TMS产生的感应电场就越弱。但上述2种线圈的刺激深度与聚焦性常难以兼顾。H线圈是一种头戴式线圈，刺激能够到达较8字线圈更深部的脑区。有报道发现，对致痫灶位于大脑深部海马区的癫痫患者使用H线圈刺激治疗，该患者的癫痫发作频率显著减少[18]。Slinky线圈是一种特殊线圈，此类线圈的聚焦性优于圆形线圈，且线圈的直径越大，感应电场的穿透力就越强[19]。通过对rTMS原理的分析与各线圈特点的比较可见，不同形状与大小的线圈所产生的最佳场强中心点及场强范围存在差异，其对大脑刺激的兴奋性、刺激面的大小、作用效果、感应电场的穿透力具有不同影响。
目前rTMS的作用机制仍不明确，但可能与以下几个方面有关：(1)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的活化与γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体的抑制。Zhang等[13]在关于小鼠rTMS实验中采用蛋白质印迹实验和实时定量聚合酶链反应检测含NMDA受体2B(NR2B)亚基及GABAA受体α1亚单位的表达水平，观察到在10 Hz高频刺激10次后，NR2B亚基表达增强，抑制性GABAA受体α1亚单位减少；而0.5 Hz低频刺激10次后则使NR2B亚基表达减少，GABAA受体α1亚单位增加。Muller等[20]的研究第一次显示了低频rTMS刺激后大鼠皮质兴奋性降低的电生理学数据，也证明低频rTMS的NMDA受体依赖；(2)皮层突触的长时程抑制(LTD)作用。Iyer等[21]推测rTMS低频的抑制作用与皮质突触的LTD有关，用阈下rTMS(6 Hz，固定频率或调频)刺激运动皮质，然后再用阈上1 Hz刺激MEP的MT 10 min；在用6 Hz的rTMS预激后，1 Hz的rTMS较假预刺激更能有效地抑制运动皮质兴奋性；6 Hz预激1 Hz的rTMS的MEP下降在60 min后仍未见明显衰减；1 Hz的rTMS抑制作用在6 Hz时被增强。这是第一个支持LTD样机制的生理学证据。Muller等[20]首次提供了低频rTMS对麻醉大鼠运动皮质兴奋性的LTD样调节在体电生理学中的证明；(3)抑制海马CA3区神经元凋亡及相关蛋白的表达。在癫痫发生过程中，神经元的缺失发挥重要作用。尹清等[22]研究发现，rTMS能够促进海马内源性神经干细胞增殖，并通过动物实验证实低频rTMS可减少颞叶癫痫大鼠病灶区和海马CA3区凋亡细胞的数量，通过改变神经元的电生理特性而起到抗癫痫作用。赵安容等[23]通过对60只大鼠进行随机对照实验发现，低频rTMS可抑制模型大鼠海马CA3区P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白1及主穹窿蛋白的过度表达。
虽然rTMS抗癫痫的作用机制尚未明确，但通过基础研究与动物实验初步证实低频rTMS能够延缓或抑制癫痫发作、抑制相关蛋白表达及神经元的凋亡，并且可在一定程度上改变神经元的电生理特性。上述研究结果为rTMS作用机制的探索和rTMS的临床应用奠定了基础。
研究显示，rTMS已成为脑功能障碍研究领域的一种有效的诊断与治疗工具，是一项无创调控大脑皮质兴奋性的神经电生理技术，已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗重度抑郁症、偏头痛及术前运动和语言功能的标测[24]。低频rTMS可降低局部皮质的兴奋性，已被提出用于治疗癫痫等疾病[4]。
癫痫在儿童中较为常见，儿童癫痫的发病率每年约为(41~187)/10万[25]。外科手术已逐渐成为治疗适应证明确RE的重要手段。然而，仍有约1/3的患者在癫痫手术后复发[3,26]。rTMS对脑损伤患儿的脑功能修复有一定的积极效果，低频rTMS可减少癫痫发作。赵征[27]将120例癫痫患儿按照随机数字法分为对照组与观察组各60例，对照组采用丙戊酸钠治疗，观察组采用丙戊酸钠+rTMS治疗；观察组年龄(5.14±1.47)岁，对照组年龄(4.86±1.68)岁；观察组采用圆形线圈，刺激频率为0.5 Hz，刺激强度的RMT为90%，脉冲数为600/d，治疗1周；结果表明rTMS+丙戊酸钠治疗癫痫患儿疗效显著，其可改善脑电波状况，降低发作频率，不良反应发生率低。许蓓和王桂兰[28]对156例年龄(8.55±2.41)岁的RE患儿采用简单随机抽样法分为对照组(50例)、0.5 Hz组(53例)和1.0 Hz组(53例)，采用环形线圈刺激患儿左前额叶背外侧，连续治疗3个月；结果表明1.0 Hz的rTMS可减少癫痫患儿癫痫发作频率，改善患儿生活质量。Fregni等[29]对21例伴皮质畸形的RE患者进行一项随机双盲对照试验，试验组使用8字形线圈刺激，对照组使用8字形伪线圈，刺激频率均为1 Hz，脉冲数均为1 200次/d，2组刺激靶点均为发育畸形部位，连续治疗5 d，该研究的患者年龄未单独报告[(21.9±8.1)岁]，包括儿科患者；结果显示，试验组患者癫痫发作次数显著减少，在2个月的随访期内，试验组患者癫痫发作频率降低了72%，明显优于对照组。此外，有证据表明TMS也可减少发作间期放电的频率[29,30]。Cooper等[14]对多项rTMS治疗癫痫的研究进行Meta分析发现，对于年龄≤21岁，且使用8字形线圈刺激的患者，低频rTMS能够减少癫痫发作。
然而也有一些rTMS治疗癫痫的结果与上述研究结果存在一定的差异。Chang[31]对43例不同患病类型的癫痫患者使用圆形线圈进行一项多中心、随机双盲对照试验，试验组刺激参数为0.3 Hz、100% RMT、1 000个脉冲/d，对照组给予假刺激，连续治疗5 d，结果显示试验组和对照组的癫痫发作减少情况差异无统计学意义；而且根据颞叶内侧癫痫和新皮质癫痫患者的亚组分析发现，2种类型癫痫患者间的结果差异无统计学意义。Cantello等[32]使用8字形线圈观察低频rTMS在局灶性癫痫患者中的疗效，刺激参数为0.5 Hz、90% RMT、1 500个脉冲/d、刺激致痫灶，连续治疗2周；结果表明，rTMS对减少癫痫发作无显著影响。分析研究产生不同结果的原因可能为：(1)研究人群不同。不同癫痫患者的年龄、致痫灶的位置及发作类型存在差异。(2)试验参数不同。如刺激线圈、刺激频率、刺激强度、刺激脉冲数和时间、刺激深度和刺激部位选择等的差异导致最终结果不同。(3)样本量的差异。目前的研究主要是病例报告和小样本研究，仍需更多的大样本、多中心、随机双盲对照研究来提供更有力的证据。
癫痫持续状态是急危重症，严重威胁患者生命安全。采用rTMS治疗癫痫持续状态，阻断癫痫发作过程，目前取得了一定效果。Seynaeve等[33]对1例2岁8个月左上肢手部节律性抽搐，进入部分性癫痫持续发作，且患阿尔珀病的重症癫痫患儿采用0.5 Hz的rTMS治疗，刺激部位为初级运动皮质的手部区域，1 h/d，连续2周，结果显示患儿癫痫发作的次数减少，且严重程度减轻。袁婕等[34]将79例癫痫持续状态患儿根据治疗方案的不同分为观察组(AEDs+1 Hz rTMS治疗)与对照组(AEDs治疗)，观察组年龄(7.22±1.22)岁，对照组年龄(7.29±1.43)岁，采用圆形线圈，刺激频率为1 Hz，刺激部位为左前额叶背外侧；结果表明AEDs+rTMS治疗癫痫持续状态能显著提高治疗效果，改善患儿的神经行为功能，且不会影响患儿的血脂水平，并不增加不良反应。
由于脑功能严重障碍，多数患者存在不同程度的心理障碍，如焦虑和抑郁。其中部分患者同时伴焦虑抑郁共病，具有病程长、症状重及预后差等临床特征[34]。童婧怡等[35]纳入21组随机对照试验，包括1 587例成人及儿童患者，对接受AEDs治疗的原发或继发性癫痫患者行Meta分析，结果表明，无论采用何种疗效判定指标，rTMS辅助AEDs均能提高癫痫的治疗有效率，在癫痫合并焦虑抑郁共病患者的治疗中，无论高频及低频刺激均能显著降低患者的焦虑抑郁评分；在辅助脑性瘫痪合并癫痫患儿提高肌力与发育方面也有一定的作用，且rTMS不会引起患者额外的不良反应。但由于研究人群的年龄、数量及质量的限制，上述结论还需更多高质量的研究来验证。
研究证实rTMS在临床应用的安全性较好，不良反应少，且多数不良反应均轻微[36]。Allen等[37]在儿童rTMS治疗研究中发现，每次治疗发生不良反应的风险约为0.14%，出现的轻度不良反应主要为头痛、头皮疼痛、颈部疼痛、颈部僵硬、头晕、恶心、呕吐等。儿童中rTMS最常见的不良反应为头痛，应用非甾体类抗炎药易缓解。引起癫痫发作是最严重的不良反应，rTMS相关癫痫发作的风险<0.1%[36,38]。在TMS治疗时，刺激参数设置不恰当、治疗前睡眠不足或服用可降低癫痫发作MT的药物可能是引起癫痫发作的主要原因。TMS相关癫痫发作主要出现在TMS治疗期间或治疗结束短期内，发作后恢复良好，且不会出现后遗症[39]。Zewdie等[40]在迄今为止规模最大的前瞻性、单中心儿科队列研究中发现，患儿对rTMS治疗模式的耐受性良好，在数百例神经系统疾病患儿和数百万次刺激中未出现严重的不良反应。总之，儿童处于生长发育的关键期，虽然rTMS在儿童癫痫中应用的安全性与耐受性均较好，但小年龄段儿童在rTMS应用安全性方面的研究较少，故仍需进一步的研究与探索，以获得更高级别的证据。
综上所述，低频rTMS在降低癫痫发作频率、改善患者生活质量方面发挥重要作用，且rTMS具有无创、安全性好、不良反应小等优点，但目前对小年龄段儿童的相关研究仍较少，同时也存在其他方面的不足与争议。故未来仍需大样本、多中心、随机双盲对照试验提供更高级别的证据，以拓宽rTMS的临床治疗适应证。随着研究的逐渐深入，相信rTMS在小儿癫痫相关的基础和临床研究领域会有更大的作为。
所有作者均声明不存在利益冲突
