特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性瘙痒性炎症性疾病，发病率高，严重影响患者的生活质量，其疾病负担列皮肤科非致死性疾病第一位^［1］。AD的发生与遗传、环境以及生活方式等因素密切相关。随着环境和生活方式发生了多方面的变化，AD患病率呈显著上升趋势，尤其是发展中国家。因此有关AD的研究得到广泛的关注，并取得巨大进展，但也存在许多亟待解决的问题。

AD是最常见的炎症性疾病之一，全球分布，累及各个年龄段人群。在高收入国家儿童患病率高达20%，成人10%^［1］。近10年的数据显示，虽然高收入国家AD的患病率进入平台期，但中低收入国家人群中的患病率呈显著上升的态势^［2］。我国的情况也不例外。1998年，顾恒等^［3］对11个省市的78 586名6~20岁在校青少年开展调查，发现AD的患病率为0.69%。2002年，顾恒等^［4］对我国10个城市49 241名1岁以上儿童调查，发现AD的患病率为3.09%。2014年，Guo等^［5］通过问卷结合体格检查方式调查了12个城市1~7岁儿童，发现AD的患病率高达12.94%。Mao等^［6］通过在全国31个省份的抽样调查，发现我国成人AD的患病率为2.42%，其中男性为2.39%，女性为2.46%。尽管研究受到调查方法、调查对象及使用的诊断标准等不同而可比性受到影响，但一个不争的事实就是近20年我国AD的患病率呈上升趋势，已成为皮肤科最常见的过敏性疾病。患病率上升的原因除了临床认识水平提高外，很大程度上与我国经济发展、对外交往显著增加、环境变化及生活方式改变等因素密切关联。

AD的疾病负担排在非致死性皮肤病的首位，涉及社会经济、治疗和心理等多个方面的负担^［7］。由于AD多在婴儿期起病，许多患者会反复发作到成人期，这种经历较长时间的发病过程是导致疾病负担重的重要因素。AD疾病负担包括疾病导致工作效率下降或被迫停止工作、日常生活受到严重影响、直接医疗费用的增加以及瘙痒导致睡眠障碍等^［7］。轻症AD其工作效率下降10%，但重症患者下降40%以上。AD患者焦虑和抑郁等精神疾病的患病率高达20%以上^［8］。

AD的发病机制十分复杂，涉及遗传、皮肤屏障功能障碍、微生态失衡及免疫调节异常等多个环节的相互作用。遗传是AD发病的重要基础，与屏障功能障碍相关的丝聚蛋白基因突变使得AD患病风险增加3~5倍^［1］。对1 012例中国汉族人群AD患者应用全基因组关联研究（GWAS）进行检测，除了验证丝聚蛋白基因突变位点外，还发现先前未报道的5q22.1和20q13.33等2个与炎症调控相关的易感基因位点，拓展了对AD遗传学基础的认识^［9］。比较在我国AD最常见的而在欧洲人群中并不常见的丝聚蛋白突变位点c.3321delA的患者临床特征，发现这一位点突变与合并鱼鳞病、掌纹征和疾病严重程度等显著关联^［10］。

皮肤或肠道失去菌群多样性被认为是疾病加重的重要因素^［1］。出生后早期非金葡菌定植可降低AD发生的风险，而金葡菌定植可诱发或加重AD。研究证实金葡菌可通过直接破坏皮肤屏障和诱导2型炎症因子产生等多种途径，促进AD炎症的发生^［11］。Li等^［12］比较皮肤、口腔、肠道微生态的变化，发现皮肤和口腔微生物多样性差异减少，且与疾病的严重程度显著相关，而肠道微生态改变并不明显。许多口腔特征性微生物在皮肤和口腔中表现出相反的富集现象，推测口腔微生态可提供一个抗炎微环境，在拮抗AD皮肤炎症中发挥调节作用。微生物中的色氨酸代谢物在AD患者皮损和非皮损区降低，且通过动物实验证实其可通过芳香烃受体（AhR）减轻AD患者的炎症，为应用微生物代谢物治疗AD奠定了依据^［13］。

AD的免疫表型具有高度的异质性。虽然辅助型T细胞2型（Th2型）炎症反应是AD发病的重要基石，但不同种族、地区、人群和年龄的AD呈现高度复杂的免疫表型^［14］。研究发现，儿童和青少年期皮肤和血中Th2反应呈高度激活，进入到成人和老年期后Th2反应激活水平下降，而Th22、Th1甚至Th17呈现高水平的激活^{［1, 2］}。相对于急性期皮损，慢性期皮损 除了Th2反应异常升高外，通常伴有Th1和Th17通路的高度表达^{［1, 2，14］}。比较亚洲、欧美和非洲地区AD患者，发现欧美患者Th1表型更为突出，亚洲患者Th17表型更加明显，而非洲患者Th17和Th1表型通常缺失^［15］。此外由皮肤感觉神经纤维和皮肤常驻细胞借助神经递质或炎性介质相互作用所导致的神经源性炎症是AD炎症表型形成的重要环节。针对自身抗原的变应反应在AD发生和发展中的作用早就受到重视。Su等^［16］发现AD患者血清抗谷氨酰胺转移酶3（TG3）IgE水平显著高于健康对照，且与疾病严重程度呈正相关，并证实TGase3通过结合单核细胞来源的树突状细胞诱导AD炎症的形成。

AD可分为婴儿期、儿童期、青少年及成人期和老年期4个阶段，其皮疹的形态、分布在不同时期差异较大。疾病的不同阶段、种族和环境因素也导致临床表型呈多样性。婴儿期（出生至2岁）皮疹多分布于两面颊、额部和头皮，多表现为弥漫性红斑、丘疱疹伴渗出等急性皮炎；儿童期（2~12岁）皮疹以屈侧皮炎为特征，主要累及肘窝、腘窝、颈部等部位，表现为红斑或肥厚干燥性皮损等亚急性皮炎或慢性皮炎；青少年及成人期（12岁以上）皮损累及躯干、四肢伸侧、手背等部位，疹形与儿童期相似，但也可表现为痒疹样皮疹；老年期（>65岁）皮疹分布和疹形与成人期相似。青少年皮肤干燥是AD的重要特征。AD还可以合并其他特应性疾病如过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎等，并以此将AD分为内源性AD和外源性AD，后者表现为变应原特应性IgE阳性或总IgE水平升高或外周血嗜酸性粒细胞数增加等。

通常临床表型呈多样性的疾病如系统性红斑狼疮、白塞病等都需要建立相应的诊断标准，AD也不例外。AD缺乏公认的生物标志物，诊断主要基于临床皮损形态特征、分布、瘙痒和特应性病史等。1980年由Hanifin & Rajka提出第一个AD的诊断标准，对AD的诊断产生了深远的影响，并成为制定其他AD诊断标准的重要参考^［17］。30多年来，多个国家和地区学者探索并相继推出多个诊断标准，以满足不同地区和人群AD诊断的需求。1986年我国康克非和田润梅两位学者就开始对Hanifin & Rajka标准的基本特征进行了合并，并根据遗传、免疫、生理和/或药理学改变将次要特征进行了分类，称为康-田标准。这一标准是第一个由我国学者提出的AD诊断标准，提升了Hanifin & Rajka标准的条理性，便于临床操作，对推动我国AD的研究发挥了重要的作用^［18］。1994年，英国特应性皮炎诊断标准小组对Hanifin & Rajka标准进一步简化，提出Williams诊断标准^［19］。2016年，Liu等^［20］基于我国2 662例慢性湿疹/AD患者临床流行病学特征研究，在国际现有的AD标准基础上，提出了AD诊断的“中国标准”（张氏标准），包括3条：（1）病程≥6个月的对称性湿疹；（2）特应性个人史和/或家族史；（3）血清总IgE升高和/或外周嗜酸性粒细胞升高和/或过敏原阳性（过敏原特异性IgE检测≥2级），第1条加上第2条或第3条即可诊断。张氏标准的特点是仅有3条，简单易记，便于临床应用，并加入了实验室检查项目，使标准中有了客观评价指标。临床研究表明其敏感性高于Hanifin & Rajka标准，缺点是仅适用于成人和青少年，且依赖实验室检查。Cheng等^［21］依据我国多中心婴幼儿AD的流行病学资料和临床特征，提出婴儿AD诊断标准，证实此标准敏感性和特异性显著高于Hanifin & Rajka标准，但能否用于成人和老年AD需要验证。AD诊断标准的建立一方面为了临床诊断的一致性，另一方面也越来越能反映疾病的本质。随着对AD的深入研究，特别是揭示过敏原、IgE、皮肤屏障以及Th2型炎症在AD发病中的作用，不断提升对“特应性（atopy）”定义的准确性，推进AD的诊断标准不断优化。

AD完整的治疗方案包括患者教育、避免不良环境因素、恢复皮肤屏障、控制炎症和瘙痒等，中外指南均推荐根据轻中重病情严重程度不同，采用阶梯治疗方案，但传统的治疗很难满足临床需求^{［1, 2］}。近年来随着研究的深入，有关AD的治疗取得很大的进展，发展了多种包括靶向生物治疗、JAK抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂和芳香烃受体抑制剂等新型治疗药物，其中靶向Th2型炎症反应为代表的生物制剂与阻断炎症信号通路的小分子药物为中重度AD的治疗带来巨大的变化。鉴于Th2反应是AD免疫发病的基石，贯穿于AD发病的全过程，在不同类型和不同阶段的AD炎症发生发展中均发挥重要作用，因此有关靶向Th2反应通路的生物制剂应运而生。度普利尤单抗（dupilumab）是第一个成功用于AD治疗的生物制剂，通过靶向白细胞介素4受体（IL-4R）α亚基，达到双重阻断IL-4和IL-13而抑制Th2反应，治疗16周后其EASI-75应答率达到69.7%。其他包括靶向IL-13的单抗曲罗芦单抗（tralokinumab）和lebrikizumab，靶向阻断IL-31受体A的nemolizumab以及靶向阻断胸腺淋巴细胞生成素（TSLP）抗体tezepeliumab等^［22］。总体来看，尽管生物制剂用于AD治疗的安全性比较高，适应人群广特别是度普利尤单抗可以用于6个月以上婴幼儿和儿童，但因不同个体间AD的免疫表型差异较大而影响疗效，还不能很好地满足临床需求。

JAK-STAT是一条多种AD炎症介质驱动的细胞内信号通路，阻断这一通路可以更广泛地抑制多种细胞因子。JAK抑制剂属于小分子药物，通过口服或外用已成功用于AD的治疗^{［1, 2］}。托法替尼（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、阿布昔替尼（abrocitinib）和乌帕替尼（upadacitinib）等通过临床研究显示均可以改善AD患者的病情^{［1, 2］}。与度普利尤单抗比较，阿布昔替尼与乌帕替尼在起效时间、缓解瘙痒及皮损清除方面均优于度普利尤单抗^{［23, 24］}。乌帕替尼和阿布昔替尼分别于2022年2月和4月在我国获批用于难治性、中重度AD患者。我国新研发的JAK1抑制剂艾玛昔替尼对成人AD也显示出良好的疗效和安全性^［25］。在安全性方面，由于JAK抑制剂阻断多个细胞因子相关的信号通路，在抑制炎症反应同时也影响到造血、凝血、免疫等多个生理功能，导致痤疮、上呼吸道感染、鼻咽炎、带状疱疹等不良反应较为常见，同时需要关注血栓栓塞、严重心血管不良事件、恶性肿瘤等严重不良反应与JAK抑制剂使用的关联性。

AD的研究取得很大的进展，但也存在很多问题尚未解决。有关AD流行病学研究对象还不尽一致，缺乏统一诊断标准和流程，各个研究结果之间可比性差，且AD全人口的患病率数据还较为缺乏；驱动AD免疫表型多样化的因素及其机制还不是很清楚，导致AD瘙痒发生发展的神经-免疫相互作用的机制研究还比较缺乏；缺乏明确的生物标志物用于AD的诊断，临床依赖的诊断标准还存在很多争议，特别是经典的诊断标准多源于对早年发病的关注，是否能用于成人甚至老年新发AD的诊断尚不清楚；生物靶向治疗和小分子药物治疗AD的效益与安全性平衡还缺乏足够的数据来评价。

今后AD的研究需要关注以下工作：（1）提升AD流行病学研究质量，特别是关注成人甚至老年人AD的整体人群患病率；（2）重视AD发病的相关危险因素及疾病负担的调查和评估，特别是关注成人和老年群体AD发病的相关因素特殊性；（3）探讨不同免疫表型的AD发病驱动因素及其机制，阐明AD瘙痒发生相关的神经-免疫相互作用机制；（4）正确理解“特应性”的定义，寻找用于临床诊断的生物标志物，建立包括临床皮损、症状体征、实验室检查、合并症等多参数权重的诊断标准，并能用于不同年龄、地区等AD的诊断；（5）开发新的治疗方法，特别是面对AD免疫异质性高这一现状，须明确开发以生物靶向Th2型反应治疗为主或广泛抑制多种细胞因子相关的细胞内炎症信号途径为主的研究方向和策略。

近年来我国学者有关AD的基础和临床研究取得长足的进步，但总体来看原创性的基础研究水平还需要提升，利用我国丰富临床病例资源开展的临床研究还远远不够，具有知识产权的原创治疗药物特别是生物制剂和小分子药物的研发还需要加强。可以相信，在多学科联合攻关下，一定能加快我国AD的基础和临床研究工作。