早产儿胃肠功能发育不成熟，出生后容易发生各种合并症，对其近、远期预后造成巨大影响。合理的营养支持是其存活及治疗方案的基础，其中肠内营养是最主要的手段。然而，全世界不同新生儿机构的肠内营养管理存在很大差异，不同医师在早产儿营养管理方面也不同。本文旨在总结和讨论有关早产儿肠内营养的现有文献，对国内外早产儿肠内营养支持现状及影响达足量肠内营养时间的因素作一综述，为改善临床实践方案提供参考。
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随着辅助生殖技术的发展和新生儿救治水平的提高，早产儿逐年增多。因宫内发育时间短、营养储备少、需求大，早产儿发生营养不良风险较高。因此，给予早产儿正确合理的营养支持方案是减少生后并发症及实现追赶性生长的必备手段。营养方案包括肠内营养和肠外营养，其中肠内营养是营养方案的主要部分，目前国内早产儿营养方案主要参照2013年《中国新生儿营养支持临床营养指南》[1]和2015年加拿大《极低出生体重儿喂养指南》[2]，国外不同医疗中心在参考指南时并不统一，而且在肠内营养方案实践中存在显著差异，导致早产儿生后生长发育情况不尽人意。据此，本文就关于早产儿肠内营养支持现状及影响达足量肠内营养因素的研究进行综述。
目前，国内外关于新生儿营养方案的指南/专家共识种类繁多，很多是相关协会基于数量有限的高质量随机对照试验或大型观察队列研究得出的结论，很少有覆盖全部早产儿类型的临床指南，导致不同临床医师在选择参考方案时不同。
一项对加拿大30个新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)的普查结果显示，有5个新生儿机构没有应用指南，其他25家使用22种不同的肠内喂养指南作为早产儿营养支持依据[3]。指南的不同选择，除与医务人员对喂养方案的认知程度不同有关外，还和医务人员所处地区医疗发展水平有关。一项调查了7个国家的研究发现，来自发达国家的医务工作者可以按照本国或本地区指南来喂养晚期早产儿，而其他国家的医务工作者在指导本地区晚期早产儿喂养时只能参照国际指南[4]，这些指南可能并不完全适用于该地区的新生儿。
但即便是选择同一标准的营养指南，在早产儿肠内营养中，各NICU的做法也有所不同。一项纳入澳大利亚和新西兰的42家NICU的调查发现，不同的医师选择的最大液体目标不同，在计算肠外和肠内摄入量时，三大营养物质的能量值选择不同[5]。此外，对不同时期的母乳和捐赠乳的常量营养素成分估计不同，例如38%的医师根据生后日龄来假设乳汁中营养值，约33%的营养师根据最新研究的参考数据来估计早产儿母乳的营养摄入量，而18%的营养师无法确定其做法的参考依据，还有母乳强化剂以不同量开始并以不同速度添加的问题，以及存在虽然一半以上受访医院使用益生菌，但使用的细菌菌株不同，品牌不同，剂量也不同的情况。对纽约18个医疗中心调查的结果同样如此，不同中心在使用同一喂养指南时，开奶时间、喂养目标量和达全肠内喂养时间不同，使不同中心之间宫外发育迟缓的发生率差异超过5倍，总体来讲1 387例早产儿中有32.6%在出院时存在生长落后[6]。这表明以文献为主要载体的早产儿肠内营养相关知识未被充分、及时地传播给临床工作者，并对临床决策及实践行动造成了影响。
我国尚无对不同地区医师新生儿营养方案指南执行情况的调查，但一项纳入北京地区1 680例晚期早产儿的多中心研究显示，即便是医疗水平较发达的北京地区，仍存在部分医院未开展晚期早产儿母乳喂养、中位开奶剂量为14.1 mL/(kg·d)、中位加奶速度较慢等问题，出院时仅28.4%的早产儿实现了全肠内喂养，19.2%的患儿通过肠道喂养实现了足量喂养[120 kcal/(kg·d)]，最终导致40.5%的患儿未恢复到出生体重[7]。另一项纳入全国多中心前瞻性调查结果显示，有47.30%的极早产儿宫外生长迟缓，不同中心间肠内营养实践存在差异，总体添加母乳强化剂的时间偏晚，达全强化所需的时间长[8]。这表明我国新生儿医师在早产儿营养实践中存在很多不规范之处。最后，临床上所有营养决策均基于生长图表来进行，但目前发现在评估早产儿生长情况时，国外同一地区的不同机构采用多种生长图表[5]，国内专家共识[9]建议早产儿纠正胎龄<40周采用Fenton曲线(2013)和世界卫生组织发布的儿童生长曲线(2016)或中国9城市2018年生长曲线，但仍有部分地区并未更新评估标准，现在仍使用2006版世界卫生组织发布的儿童生长曲线。至于使用本国儿童生长曲线是否在评估生长发育结果时优于国际标准曲线，目前无相关临床研究。
总的来说，早产儿肠内营养支持不尽人意，导致早期营养供给不足。研究已经证实，营养缺乏可造成神经发育功能障碍，延缓大脑皮质成熟[10]，后期会影响青少年时期的认知能力、执行能力等[11]。其次，增加生后并发症，如支气管肺发育不良、新生儿视网膜病变的发病风险[12]，而且肠内营养的种类、摄入量还会通过改变肠道菌群定植的多样性，进而改变早产儿的新陈代谢、生长发育[13]。研究表明，达足量肠内营养时间越长，早产儿头围和体重的增长越不理想[14]。从长期来看，早期头围发育落后为幼儿期超重或肥胖的危险因素，身长落后是身材矮小的危险因素，肠内营养时间延长与体型瘦相关[15]。此外，达肠内营养时间延长意味着肠外营养时间增加，不仅加大感染、胆汁淤积等并发症的发生机率，还会增加住院费用，家庭、社会的经济负担。
因此，应加大对改善早产儿营养实践方法的研究，除增加研究证据的质量，还应采取科学、有效的干预措施来促进指南向实践转化，提高知识应用率，尽快达到全肠内营养，并完成足量肠内营养，改善早产儿近、远期的生长结局。
《极低出生体重儿喂养指南》[2]中将足量肠内营养的界值定义为150~180 mL/(kg·d)。在随后发布的指南中，并未更新对早产儿达足量肠内营养目标的定义。目前仅《极低出生体重儿喂养指南》建议出生体重<1 000 g的早产儿生后2周达足量肠内营养，而出生体重1 000~1 500 g的早产儿大约需要1周的时间，其余出生体重范围及其他指南均未明确达足量肠内营养建议时间。
《中国新生儿营养支持临床营养指南》[1]明确推荐早产儿喂养种类首选母乳，配方奶作为备选或补充。随后2019年制定的《婴幼儿喂养与营养指南》[16]增加了捐赠母乳(donor human milk，DHM)的方案，推荐次序为亲母母乳、DHM及配方奶。
是所有指南强推荐的早产儿喂养品，可减少达足量肠内营养时间。目前世界上母乳喂养率参差不齐。在母乳喂养率较高的美国，极早产儿为82.3%，中期早产儿为91.4%，晚期早产儿为86.5%[17]。法国的多中心调查显示，即使NICU中设备齐全，但极早产儿母乳喂养率为47.2%[18]，中期早产儿为59.0%[19]，并未达到世卫组织要求。欧洲19个国家地区间的母乳喂养率差异较大，最低为36%，最高为80%，不同地区和国家内部也有所不同，最高比率是丹麦东部地区的80.1%，最低的是英国北部地区的35.7%。荷兰中东部地区的纯母乳喂养率最高，为51.5%[20]。加拿大一项对6 404例早产儿的调查发现，各NICU早产儿出院时母乳率从49%~87%不等，70%的患儿住院期间接受纯母乳喂养/混合喂养[21]。国内于2020年对早产儿住院期间母乳喂养情况调查的结果显示，并不是全部的NICU都规定母乳是早产儿首选的开奶物，仅41%的早产儿住院期间完全母乳喂养，早产儿出院时的母乳喂养率平均为65%[22] 。北京地区晚期早产儿住院期间纯母乳喂养率仅为4.5%，出院时纯母乳喂养率为14.4%[7]。较低的母乳喂养率可能与早产儿母亲心理问题、早产儿经口喂养困难、母亲泌乳不及时[23]、临床医师对母乳喂养基础知识掌握不全[24]、母乳留取、运输、储存有关[25]。这导致早产儿在住院时不得不用其他喂养品替代。
DHM同样可以缩短达足量肠内营养的时间[26]。2022年一篇对美国DHM使用现状的综述说明，DHM的使用因护理水平而异，1级NICU使用率为18%，3级NICU 66%，4级NICU 74%，已经有14个州颁布了相关的法律法规来规范母乳库的运行[27]。一项对德国、奥地利、瑞士DHM使用情况调查的结果显示，132个NICU中仅有35%的单位使用DHM，其中只有一半将DHM哺乳作为日常营养管理的一部分，有30%左右的NICU应用DHM例数极少，而且这些DHM的来源不同，大部分来源于母乳库，小部分来自病房里的其他母亲，某些情况下还会从有母乳库的NICU中购买DHM[28]。DHM的使用离不开母乳库的规范建设，欧洲大多数国家尚未立法，很少有专项开销用于母乳库的运行，只有少数国家发布了母乳库使用的医疗指南[29]。我国母乳库建设正处于起步阶段，全国范围有25家母乳库，规模不一，分布不均，不能满足所有地区的早产儿，供不应求，而且捐赠时间较其他国家晚[30]，会减少DHM中热卡[31]、生物活性蛋白含量，以及在储存中某些成分浓度的改变导致DHM并不完全适合早产儿[32]。因此，虽然DHM可以缩短早产儿达全肠内营养的时间，但在我国临床上广泛准确使用还需时间。
母乳中添加强化剂可填补母乳中的热量缺口，满足早产儿的热量需求，促进早产儿生长发育。但关于现有母乳强化方案对早产儿远期生长发育影响的直接相关证据级别较低，目前国际上对早产儿母乳强化方案尚未统一。
不同指南的母乳强化剂使用对象不同。2013年《中国新生儿营养支持临床应用指南》[1]建议体重>2 000 g的早产儿，母乳喂养量达50~100 mL/(kg·d)时使用母乳强化。《极低出生体重儿喂养指南》[2]建议母乳喂养量达100 mL/(kg·d)时开始母乳强化，但未强调胎龄。2019年《婴幼儿喂养与营养指南》[16]建议胎龄<34周，出生体重<2 000 g的早产儿添加母乳强化剂，对开始添加时机未说明。同年制定的《早产儿母乳强化剂使用专家共识》[36]推荐出生体重<1 800 g的早产儿使用母乳强化剂，母乳喂养量达50~80 mL/(kg·d)时可以添加母乳强化剂。2020年美国针对早产儿中极低出生体重儿发布了《2020年证据分析中心循证营养实践指南》，仅提到评估临床条件合适后，可以向极低出生体重儿提供强化母乳，具体情况未说明。此外，关于母乳强化剂的起始用量也没有统一标准。我国的建议[36]是从半强化开始，如早产儿耐受，3~5 d内应达到标准的足量强化，若耐受性差，可适量延长强化时间[37]。
《早产儿母乳强化剂使用专家共识》[36]建议足量强化喂养能量密度是80~85 kcal/100 mL，半量强化标准是72~74 kcal/100 mL。《婴幼儿喂养与营养指南》[16]足量强化建议一致，半量强化标准线定为73 kcal/100 mL。母乳强化分为标准化强化及个体化强化。标准化强化简单易执行，但考虑到母乳有个体差异及随时间变换的特性，早产儿宫内营养储备状况不同、消化吸收和代谢能力不同、出生后各种并发症和治疗措施不同，标准化强化可能不能满足所有早产儿的生长需要，所以欧洲营养学会[38]建议早产儿母乳强化应从标准强化开始，若出现生长落后，则调整为个体化强化，我国《早产儿母乳强化剂使用专家共识》[36]建议一致。我国推行母乳强化剂较晚，受设备及检测方法的制约，强化方式多为标准强化法，个体化强化较少。调查显示，即便是发达国家，个体化强化使用同样不普遍，在美国有98.2%的NICU使用母乳强化剂，仅10%的NICU实现了个体化强化[39]，而英国有77.5%的医生使用母乳强化剂，多数使用标准强化，12.5%使用个体化强化[40]。而且鲜有研究综合分析不同强化方式对早产儿的近、远期发育结果，目前来讲，个体化的推广应用还需一段时间。
早产儿生后24 h内开奶可以缩短达全肠内营养时间、促进体重增加、降低并发症[41]，因此早产儿提倡尽早开奶。随着研究的深入及诊疗技术的提高，指南推荐的开奶时间逐渐提前。2013年指南[1]建议临床情况允许尽早开奶；出生体重>1 000 g者可于出生后12 h内开始喂养；有严重围生期窒息、脐动脉插管或出生体重<1 000 g可适当延迟至24~48 h开奶。2019年指南[16]推荐，开奶时间越早越好，健康母亲产后1 h即可开奶，但并未对早产儿做出明确推荐。2021年《新生儿低血糖临床规范管理专家共识》[42]指出，因早产是低血糖高危因素，建议出生后30~60 min内尽早开奶。其余指南如2019年欧洲儿童胃肠肝病营养学会的《中晚期早产儿喂养意见》[43]及2020年美国证据分析中心关于《极低出生体重早产儿循证营养实践指南》[37]均未明确开奶时间。我国2015年对15家医院的极低出生体重早产儿的调查显示，不同胎龄及出生体重早产儿开奶时间不同，随胎龄及出生体重增加开奶时间缩短，仅4家医院可以在生后24 h内开奶，时间最短是(7.9±9.6)h，最长是(164.3±132.3)h[44]。而极早产儿中位开奶时间为生后20 h左右，较指南推荐时间偏晚[8]。
无肠道喂养禁忌证情况下，根据胃肠功能好坏，早期喂养剂量分为营养喂养和微量喂养。
2013年《中国新生儿营养支持临床应用指南》[1]推荐早期微量喂养量是10~20 mL/(kg·d)。2015年加拿大的《极低出生体重儿喂养指南》与2021年《NICU母乳使用专家共识》[9]均推荐微量喂养量为10~15 mL/(kg·d)，但同年发布的《危重新生儿的营养管理：ESPGHAN营养委员会的立场文件》认为，只要临床上能耐受，早产儿出生后尽早启动微量喂养，并增加奶量至12~24 mL/(kg·d)[45]。若胃肠功能良好，则早期营养喂养，推荐[2]体重<1 000 g的早产儿早期营养喂养剂量为10~15 mL/(kg·d)，出生体重≥1 000 g的量为30 mL/(kg·d)。
现有学者建议早期营养喂养可以更积极，来减少蛋白质的分解和缺失，改善蛋白质平衡和生长结果。研究发现，给予极低出生体重儿早期积极喂养，第1天喂养剂量达80 mL/(kg·d)，随后每天增加20 mL/(kg·d)，直到达足量肠内喂养150 mL/(kg·d)可缩短达到足量肠内营养的时间而不增加坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的发生率[46]。但早期积极喂养，蛋白及能量摄入增加，对生命后期的影响，如代谢性疾病的发生等影响并无高质量证据研究，因此目前指南对早期喂养剂量的上限并无大幅增加。
指南[1]明确管饲喂养的加奶剂量，不同出生体重加奶速度15~50 mL/(kg·d)不等，但对经口喂养并未做说明。2015年加拿大指南[2]提出，出生体重<1 000 g时，增加奶量的速度为15~20 mL/(kg·d)，如果2~3 d喂养能够耐受，可考虑以更快的速度增加，当出生体重≥1 000 g时，增加奶量的速度为30 mL/(kg·d)。既往医师认为早产儿餐后30 min和60 min胃窦扩张明显减少[47]，加奶剂量太大可能会增加呛咳、反流的风险，同时担心NEC的发生，加奶速度较保守。Dorling等[48]进行了一项随机对照试验，证实大剂量加奶速度的可行性。他们将2 804例极早产儿/极低出生体重儿分为2组，采用每天喂养30 mL/kg和18 mL/kg的策略，结果发现大剂量组65.5%的婴儿在24个月时没有中度或重度神经发育障碍，发生晚发性败血症、NEC的概率较低剂量组低，所以大剂量加奶是可行的。但是，一项纳入55个新生儿单位的随机对照试验表明，大剂量经济成本较高、社会负担更重[49]。所以在选择加奶剂量时，在经济条件允许情况下，根据患儿耐受程度可适当加大加奶剂量。另外，2015指南[2]建议要个体化评估早产儿具体情况，对于小于胎龄儿、无创通气、出生体重<1 000 g的早产儿需谨慎增加奶量，加奶时需加强监护。
有经口喂养和管饲喂养。以32周为界，32周以上首选经口喂养，经胃管喂养作为补充。这可能因为食管括约肌松弛反射与宫内成熟程度相关，出生胎龄<32周早产儿的食管括约肌反射中抑制性调节较弱，在进食过程中经常感到疲劳而无法有效经口喂养，一般选用经胃管喂养[50]。而出生胎龄≥32~34周的早产儿经口喂养较安全。在2021年《新生儿低血糖临床规范管理专家共识》[42]中采用了更稳妥的方案，建议35周内的早产儿给予胃管喂养。
经胃管喂养有经鼻-胃管和经口-胃管喂养两种。一项纳入98例无呼吸支持早产儿(胎龄32~34周)的试验表明，通过鼻胃管喂养的早产儿比口胃管喂养更早实现完全肠内喂养，出生体重恢复更快，误吸率和饲管移位率更低，并且两组呼吸暂停、NEC、心动过缓、氧饱和度减低和胃残留的发生率差异无统计学意义[51]。此外，经鼻胃管喂养还能保证早产儿颌面部正常发育。但临床中仍需考虑生后并发症等问题，例如胎龄较小的早产儿生后或多或少存在呼吸问题，不可避免会选择氧气支持。因此，开始时选用经口-胃管喂养，中途更换为经鼻-胃管喂养是否会促进全肠内营养并减少达足量喂养时间还需临床研究证明。管饲喂养途径还有经幽门/幽门后喂养、胃造瘘术/经皮穿刺胃造瘘术等，但临床中使用较少，在此不作阐述。
使用益生菌对较早达到全肠内营养是有利的[52]。早产儿本身肠道运动能力弱、肠黏膜屏障发育不全，再加上抗生素、肠外营养等操作，延迟或损害肠道细菌定植，降低早产儿的肠道微生物多样性及稳定性。而研究发现微生物多样性与体重、身长的增加显著相关[53]。尽早给予益生菌，有益于早产儿肠道菌群发展，从而促进早产儿肠道微生态的建立[54]。
截止目前，益生菌的使用菌株和剂量没有国际标准，仅欧洲儿科胃肠肝病和营养学会发布了一项建议，鼠李糖乳杆菌ATCC53103、婴儿型长双歧杆菌Bb-02、乳酸型动物双歧杆菌Bb-12和嗜热链球菌TH-4在符合安全性的前提下可以应用[55]。益生菌使用会因生后并发症的不同而不同。例如，合并喂养不耐受时建议补充益生菌，一项前瞻性研究认为，生后早期补充鼠李糖乳杆菌能够调节早产儿肠道菌群组成，减少喂养不耐受的发生[56]。但合并NEC时，指南明确不推荐早产儿常规添加益生菌预防NEC。一项纳入1 310例早产儿的多中心随机对照临床3期试验表明，在益生菌(短双歧杆菌bbg-001)组和安慰剂组之间，NEC的发生率差异无统计学意义[57]。至于联合使用益生菌是否更佳，Chi等[58]的研究给出了否认的答案，结果表明联合使用并不能达到叠加治疗效果。
中晚期早产儿因为近似足月儿，发育较极早产儿成熟，受到临床关注少，仅《中晚期早产儿的喂养意见》[43]中指出需要额外的积极的营养补充，对于具体营养摄入量，因缺乏精确的研究数据，并没有明确推荐。早产儿是否需要额外补充母乳中活性物质、肠内长链脂肪酸，同样因为证据不足，2020年针对极低出生体重儿发布的《循证营养实践指南》[37]中同样没有明确。
早产儿的最佳营养方案仍充满争议，导致在全世界范围内，国家、机构和临床医生仍存在早产儿肠内营养管理的巨大差异，因此需要多方合作解决。国家角度来讲，首先需要制定符合本国早产儿生长发育的营养指南并推进指南的科普更新应用，其次加大母乳喂养优势的宣传力度，同时向大众普及DHM的益处，普及母乳库相关知识，颁布政策法规，优化母乳库建设，加强设备及运营资金投入、培养相关人才等，让母乳库惠及每一个早产儿。机构角度来讲，科研机构可加大研究兼顾母乳的质量和安全性的运输及储藏技术，医院可引进母乳分析设备，完善检验人员、护理人员及临床医师的配合，为个体化精准医疗打好基础。临床医师需完善自身知识储备，与时俱进，提高整体技术水平，准确执行指南相关建议，密切关注临床热点，参与多中心大规模的临床试验研究，为早产儿制定指南提供强有力的支持。
所有作者均声明不存在利益冲突
