慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)以成熟B淋巴细胞的克隆扩增为主要特征，好发于中老年人群，临床进展缓慢，但难以治愈，并且不同患者的预后具有高度异质性。泽布替尼为口服新型共价Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其可与BTK活性位点中的半胱氨酸形成共价键，从而抑制BTK活性，以发挥抗肿瘤作用。笔者通过共价BTK抑制剂的概述、泽布替尼单药和联合治疗CLL/SLL、泽布替尼和伊布替尼的对比研究方面，对泽布替尼应用于CLL/SLL的研究现状进行阐述。
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慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma, SLL)是外周血、骨髓和淋巴组织中的成熟B细胞恶性克隆性疾病。由于主要累及部位不同，CLL和SLL具有不同的临床表现[1]。CLL/SLL在我国既往发病率相对较低，近年来，其发病率呈上升趋势[2]。CLL/SLL的发病机制与细胞遗传学改变及B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路的异常传导有关[3,4,5]。本文通过共价Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)的概述，泽布替尼单药和联合治疗CLL/SLL，以及泽布替尼和伊布替尼的对比研究方面，对泽布替尼应用于CLL/SLL的研究现状进行阐述，旨在为泽布替尼在CLL/SLL患者中的安全性和有效性提供理论依据。
BTK是非受体酪氨酸激酶之一，可在B细胞、肥大细胞、巨核细胞等多种细胞中表达，在T细胞中不表达。BTK蛋白含有659个氨基酸，分为5个信号结构域，这使得BTK可以传导和放大来自表面分子的信号。BTK是BCR信号通路的重要组成部分，其被激活后，使抗原与BCR接触触发下游信号级联，介导B细胞存活、增殖和分化，所以BTK在BCR和其他细胞表面受体的信号转导中具有核心作用[6,7,8]。共价BTK抑制剂是指可与BTK共价结合的小分子化合物，通过与BTK结合抑制其活性，主要作用机制为与保守非催化残基C481位点形成共价键强结合，从而抑制Y233的自磷酸化过程，使得Src同源(Src hemology, SH)2结构域无法识别自身磷酸化状态，导致BTK无法定位到其他蛋白的磷酸化位点，从而阻断BCR信号传导，以达到抗肿瘤目的。目前国内共价BTK抑制剂的代表药物为伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。
自共价BTK抑制剂问世以来，CLL/SLL的治疗前景发生显著变化[9]。伊布替尼是首个被批准用于CLL/SLL的共价BTK抑制剂[8,9]。伊布替尼的使用，开启了CLL/SLL的靶向治疗时代，并在临床上取得了良好疗效。基于多项临床研究数据，伊布替尼被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于CLL/SLL的一线治疗[10,11,12,13]。但是，由于伊布替尼对BTK无完全选择性，可以同时与其他激酶结合，造成脱靶效应，而该效应的发生被认为与药物相关不良反应有关[14,15]。研究表明，伊布替尼相关心房颤动是由于人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)2和C末端Src激酶(C-terminal Src kinase，CSK)结合所致，而这些激酶的催化结构域中也含有可与BTK抑制剂结合的半胱氨酸[16]。伊布替尼与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)结合可能导致皮疹、腹泻发生率增高，与Tec蛋白酪氨酸激酶(Tec protein tyrosine kinase，TEC)结合可能增加出血风险[16,17,18]。严重药物相关不良反应可导致伊布替尼在CLL/SLL患者治疗过程中需要减量甚至停药[19,20]。
泽布替尼是第二代共价BTK抑制剂。作为一种新型强效BTK抑制剂，泽布替尼经过分子结构的优化，与BTK活性位点中的半胱氨酸形成共价键，从而对BTK靶点形成完全、持久地精准抑制。因泽布替尼对BTK具有更高的靶向选择性，从而可减少脱靶激酶的激活。相比于第一代BTK抑制剂伊布替尼，目前泽布替尼应用于CLL/SLL，能提高BTK占有率(高达100%)[21]，并且使脱靶效应最小化，在取得较好临床疗效的同时，降低不良反应发生风险[22,23,24,25,26]。因此，伊布替尼具有良好的安全性和有效性，优于第一代BTK抑制剂伊布替尼。泽布替尼的出现为CLL/SLL患者的治疗带来了新希望。
奥布替尼亦是第二代共价BTK抑制剂，在临床试验中也同样显示出较好的安全性和有效性。Xu等[27]对奥布替尼治疗80例复发/难治性(relapse/refractory，R/R) CLL/SLL患者的多中心、单臂、开放、Ⅱ期临床试验结果显示，客观缓解率(objective remission rate，ORR)为92.5%(74/80)，完全缓解(complete response，CR)率为21.3% (17/80)；30个月无进展生存(progression-free survival，PFS)和总体生存(overall survival，OS)率分别为70.9% (95%CI：59.5%~79.6%)和81.3% (95%CI：70.8%~88.2%)；治疗相关不良反应中，86.8 %患者不良反应为1~2级；随访3年，67%(54/80)患者仍接受奥布替尼治疗。这提示，奥布替尼在预后不良的R/R CLL/SLL患者中也显示出显著疗效，但是目前有关奥布替尼单药或者联合用药治疗CLL/SLL的真实世界研究数量相对较少，因此其安全性及疗效仍需纳入更大样本量及结合前瞻性研究进一步探究。
对于初治或R/R CLL/SLL患者，泽布替尼单药治疗均可实现深度、稳定和长期临床CR，而且治疗相关不良反应较少、安全性较好[22,23]。Tam等[22]使用泽布替尼单药治疗94例CLL/SLL患者的Ⅰ期临床试验结果显示，中位随访13.7个月时，78例可评估疗效患者的ORR为96.2%(95%CI：89.2%~99.2%)，CR率为2.6%(2/78)，部分缓解(partial response，PR)率为80.8%(63/78)，伴淋巴细胞增多患者的PR率为12.8%(10/78)，16例伴del(17p)或TP53突变患者使用泽布替尼后均有治疗反应[ORR＝100%(95%CI：79.4%~100%)]。该研究中初治(n＝22)和R/R患者(n＝56)的ORR分别为100%(95%CI：84.56%~100%)和94.6%(95%CI：85.13%~98.88%)，CR率分别为4.5%(1/22)和1.8%(1/56)；大部分药物相关不良事件(adverse event，AE)为1~2级，常见≥3级AE为中性粒细胞减少、贫血、肺炎和高血压；无一例患者发生死亡。该结果提示，泽布替尼单药治疗初治和R/R CLL/SLL患者均具有良好的安全性和有效性，并且不良反应较轻。
Xu等[23]开展一项泽布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的Ⅱ期、单臂、多中心临床试验，共计纳入91例R/R CLL/SL患者，所有患者给予口服泽布替尼(160 mg/次×2次/d)单药治疗，以28 d为1个治疗周期，直至疾病进展或无法耐受。该研究结果表明，中位随访15.1个月时，患者ORR为84.6%(77/91)，PR率为59.3%(54/91)，CR率为3.3%(3/91)；12个月持续缓解(duration of response，DOR)，PFS和估计OS率分别为92.9%(95%CI：83.6%~97.0%)、87.2%(95%CI：78.0%~92.7%)和95.6%；常见≥3级AE为中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、肺部感染/肺炎和上呼吸道感染；8例(9.0%)患者因严重AE最终停药，7例(8.0%)患者要求减量。上述结果表明，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL疗效较好，并且整体安全性良好。
在一项非随机队列的Ⅲ期临床试验(SEQUOIA试验)共计纳入109例伴del(17p) CLL/SLL患者，使用泽布替尼单药治疗(160 mg/次×2次/d)，结果显示，中位随访18.2个月时，ORR为94.5%(103/109)，CR率为3.7%(4/109)；18个月PFS和OS率分别为88.6%(95%CI：79.0%~94.0%)和95.1% (95%CI：88.4 %~98.0%)；常见AE为挫伤、中性粒细胞减少、上呼吸道感染和腹泻，其中最常见≥3级AE为中性粒细胞减少[24]。该结果同样说明，泽布替尼治疗CLL/SLL安全且有效，其对于具有高危预后风险患者提供一种新的治疗选择。
随后，Tam等[26]开展一项泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案治疗CLL/SLL患者的Ⅲ期临床试验，纳入来自14个国家/地区的153家医疗机构共计590例CLL/SLL患者，将其分为A组[无del(17)(p13.1)患者接受泽布替尼治疗，n＝241]，B组[无del(17)(p13.1)患者接受苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗，n＝238]和C组[伴del(17)(p13.1)患者接受泽布替尼治疗，n＝111]。该研究结果显示，中位随访26.2个月时，A组中位PFS期为未达到，较B组的未达到(95%CI：28.1~未达到)显著改善(HR＝0.42，95%CI：0.28%~0.63%，P<0.000 1)；常见≥3级AE为中性粒细胞减少(3组发生率分别为11%、51%和15%)；3组死亡相关AE发生率分别为5%(11/241)、5%(12/238)和3%(3/111)，常见死亡原因为新型冠状病毒感染、腹泻和吸入性肺炎。该研究结果说明，相比于苯达莫司汀+利妥昔单抗联合方案，泽布替尼单药治疗可显著改善CLL/SLL患者的PFS，具有可控的安全性，与既往研究结果相符[24,25]。而上述研究结果均支持泽布替尼可作为初治CLL/SLL患者的有效治疗选择。
泽布替尼与奥妥珠单抗、维奈克拉联合治疗CLL/SLL，可能进一步获得深度缓解，甚至CR，可使该病患者从持续用药转变为阶段性用药，使停药成为可能。Tam等[25]进行一项泽布替尼联合奥妥珠单抗的Ⅰb期研究，以评估泽布替尼联合使用的安全性，共计纳入45例CLL/SLL患者，对其使用泽布替尼(160 mg/次×2次/d或320 mg/次×1次/d)联合奥妥珠单抗治疗(第1个周期：d1为100 mg，d2为900 mg，d8和d15为1 000 mg；第2~6个周期：d1为1 000 mg)，以28 d为1个周期，共计6个周期。该研究结果显示，中位随访29个月时，初治CLL/SLL患者(n＝20)ORR为100%(20/20)，其中30%(6/20)患者达CR；R/R CLL/SLL患者(n＝25)ORR为92%(23/25)，其中28%(7/25)患者达CR；常见AE包括中性粒细胞减少、上呼吸道感染、挫伤、腹泻、疲劳和发热，其中最常见≥3级AE为中性粒细胞减少，治疗过程中无一例患者发生心房颤动、扑动和重度腹泻等。
2020年美国临床肿瘤学会年会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)首次公布泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉(BOVen)三药联合作为CLL/SLL一线治疗方案的多中心、Ⅱ期临床试验结果[28]。该研究中，可被评估疗效的37例初治CLL/SLL患者均接受BOVen方案治疗，主要研究终点为外周血和骨髓达无法检测的最小残留病(undetectable minimal residual disease, uMRD)，结果显示，中位随访8个月时，68%(25/37)患者达外周血uMRD，中位达外周血uMRD时间为6个月，其中19例患者可达骨髓uMRD；主要AE为中性粒细胞减少(49%)、输液相关反应(41%)、腹泻(39%)等，常见≥3级AE为中性粒细胞减少(13%)、血小板减少(5%)、皮疹(5%)和肺炎(5%)。该研究结果表明，BOVen三药联合方案治疗初治CLL/SLL患者耐受性良好，可快速实现uMRD。
与伊布替尼相比，泽布替尼具有更高的特异性、更强的靶向性、更好的组织渗透性，因而血液浓度相对较高，可更好地到达淋巴结，而由脱靶引起的不良反应亦相对更少，因此在CLL/SLL治疗中更具临床优势。Hillmen等[29]比较泽布替尼和伊布替尼对600例R/R CLL/SLL患者的安全性和有效性的研究(ALPINE试验)结果显示，中位随访15个月时，泽布替尼组(n＝300)患者ORR显著高于伊布替尼组(n＝300)(78.3%比62.5%，P<0.05)，12个月PFS率(94.9%比84.0%)和OS率(97.0%比92.7%)亦较伊布替尼组显著延长(均P<0.05)。该研究结果还显示，泽布替尼组患者心房颤动或扑动发生率较伊布替尼组低(2.5%比10.1%, P<0.05)，大出血(2.9%比3.9%)、感染(59.8%比63.3%)、停药(7.8%比13.0%)、死亡(3.9%比5.8%)发生风险也较后者略低，但差异无统计学意义(均P>0.05)。该研究结果提示，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL具有更好的应答率、更长的PFS期，以及更低的心房颤动或扑动等不良反应发生率，具有疗效与安全性的优势。
2022年美国血液学会(American Society of Hematology，ASH)会议公布泽布替尼和伊布替尼对652例R/R CLL/SLL疗效比较的Ⅲ期临床试验(ALPINE研究)结果显示，中位随访29.6个月时，泽布替尼组(n＝327)患者ORR (86.2比75.7%, P＝0.000 7)和24个月PFS率(79.5%比67.3%，HR＝0.65，95%CI：0.49~0.86，P＝0.002 4)较伊布替尼组(n＝325)显著增高，2组中位PFS期分别为未达到和35.0个月(95%CI：33.2~44.3个月)；在伴del(17p)/TP53突变患者中，接受泽布替尼治疗者(n＝75)的24个月PFS率为77.6%，显著长于接受伊布替尼治疗者(n＝75)的55.7%(HR＝0.52，95%CI：0.30~0.88，P＝0.013 4)；泽布替尼组治疗中止率低于伊布替尼组(26.3%比41.2%)，中止治疗原因多为不耐受(16.2%和22.8%)或疾病进展(7.3%和12.9%)；泽布替尼组患者≥3级AE(67.3%比70.4%)、心房颤动/扑动(5.2%比13.3%)、减低剂量(12.3%比17.0%)发生率均低于伊布替尼组[30]。该项研究已证实，泽布替尼在R/R CLL/SLL患者的疗效和预后方面均优于伊布替尼，在包括遗传学高危风险者在内的所有患者中可观察到对泽布替尼临床获益，并且与伊布替尼相比，泽布替尼安全性较为可控，治疗中止率较低，心脏不良反应相对较少。因此，与伊布替尼相比，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL更有效且耐受性更好。
目前，多项共价BTK抑制剂临床试验数据已证实第二代BTK抑制剂泽布替尼在CLL/SLL患者中的有效性和安全性。为CLL/SLL患者，尤其是R/R CLL/SLL患者提供新的治疗选择。首先，泽布替尼针对BTK靶点具有更高的选择性，可减少脱靶效应的发生，从而降低药物不良反应。其次，包含泽布替尼的新靶向药物联合方案可以实现深度反应，并可在达uMRD时准确把握停药时机，但是该联合方案的反应持久性和长期安全性，仍有待进一步研究和长期随访结果验证。此外，疾病进展仍然是CLL/SLL患者中止BTK抑制剂治疗的主要原因之一，而预防或克服患者对共价BTK抑制剂产生的耐药性是此后相关研究的关键。因此，研发非共价可逆BTK抑制剂及其他BCR信号通路靶点抑制剂可能会成为未来相关研究热点[7,31,32]。
所有作者声明无利益冲突
