近年来，我国肿瘤发病率呈逐年上升趋势，肿瘤防控形势严峻^[1]。越来越多的证据显示，代谢异质性与肿瘤发生密切相关^[2]。研究表明，肥胖症、糖尿病、代谢综合征等疾病患者的结直肠癌、肺癌等患病率显著高于正常人群^[3]。肿瘤的发生、发展受多种因素影响，其中表观遗传学可通过DNA甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰、基因组印记、基因沉默、RNA编辑及非编码RNA调控（ncRNA）等调控机制影响肿瘤的发生、发展^[4]。长链非编码RNA（lncRNA）是长度大于200个核苷酸的功能性非编码RNA^[5]，随着全基因组测序技术和高通量测序技术的发展，越来越多lncRNA分子被发现，且在肿瘤细胞葡萄糖、脂肪酸、蛋白质和核苷酸代谢重编程中发挥重要作用^[6]。lncRNA可以在表观遗传、顺式或反转录及转录后、翻译及翻译后等多个层次调控细胞内基因的表达^[7]，是潜在的肿瘤调节因子。在肿瘤细胞代谢中，lncRNA可参与转录、转录后、翻译等多阶段调控相关基因的表达。随着年龄的增长和环境的影响，机体内正常的表观遗传可能被破坏，表现为原癌基因的异常活化和抑癌基因的失活，促使肿瘤形成；肿瘤发病过程中细胞内存在不同程度的表观遗传修饰，其主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化、糖基化、泛素化等修饰方式在内的DNA修饰、RNA修饰以及蛋白质的翻译后修饰；在肿瘤的不同发生阶段，其修饰水平的异常程度不同，从而影响肿瘤的发生、发展。研究表明，lncRNA可以通过自身修饰或参与蛋白质等生物大分子的表观遗传修饰进程影响肿瘤的生物学进程^[8]。文章综述了目前lncRNA调控肿瘤葡萄糖、脂肪酸、蛋白质和核苷酸代谢重编程作用机制的研究进展。

癌细胞发展过程中，葡萄糖代谢发生改变，这种改变的倾向是癌细胞会优先利用糖酵解作用而不是正常细胞的三羧酸循环，被称为有氧糖酵解或Warburg效应，是肿瘤发病的关键因素。因此糖酵解是癌细胞产生能量的关键途径，与肿瘤进展密切相关。越来越多的研究表明，肿瘤相关的lncRNA在葡萄糖代谢中发挥重要作用^[9]。多种lncRNA可以通过对肝脏、胃、肺以及口腔等器官的作用，调控机体对葡萄糖的代谢过程，影响肿瘤的发生、发展和肿瘤细胞的迁移、侵袭和增殖能力^[10]。

肿瘤细胞通常处于葡萄糖匮乏的肿瘤微环境中。受葡萄糖饥饿的诱导，lncRNA GIMA可以特异性抑制ATF4的表达并降低活性氧的水平，促进肝癌细胞在葡萄糖匮乏条件下的存活；反过来，ATF4可以直接结合GIMA的启动子，GIMA在葡萄糖饥饿环境下的上调便依赖于ATF4。GIMA和ATF4的相互作用在肿瘤的生物学效应中发挥着重要作用，GIMA可能是肝癌治疗的一个新的潜在靶点^[11]。另外，lncRNA Ftx可以通过提高肝癌细胞中糖酵解途径的关键酶PFKL和关键分子GLUT的活性和mRNA表达水平，降低三羧酸循环中的关键酶CS、IDH1和OGDG的活性和表达水平，加速对葡萄糖的吸收，促进肝癌细胞的糖酵解，促进Warburg效应，从而促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，提高其运动能力和趋化性^[12]。

有研究表明，糖酵解是胃癌细胞能量供给的主要途径。研究显示，通过siRNA沉默胃癌细胞lncRNA CCAT2的表达水平，可调节胃癌细胞糖代谢重编程，CCAT2可以作为一种调节因子，通过提高糖酵解相关蛋白GLUT和关键酶PGAM1的表达水平，提高胃癌细胞的糖酵解水平，进而增强细胞的侵袭、迁移和增殖能力^[13]。因而，敲低CCAT2会抑制胃癌细胞的糖酵解水平和增殖能力，有望成为胃癌临床治疗的靶点^[13]。

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的一类肺恶性肿瘤性疾病，也是全球发病率及致死率最高的恶性肿瘤之一。其中，lncRNA LINC01123在NSCLC肿瘤细胞中高表达且与预后不良相关。LINC01123可竞争性吸附miR-199a-5p，提高其靶基因c-myc的表达，进而促进LINC01123表达上调，增强糖酵解和细胞增殖能力。另外，低氧诱导的AC020978是由HIF-19直接启动转录的，且PKM2蛋白既可与AC020978结合，增强PKM2的稳定性，又可与HIF-1结合，促进HIF-1的表达。AC020978、HIF-19与PKM2蛋白之间的相互作用可使AC020978的表达上调，从而促进NSCLC的增殖和糖酵解能力。LINC01123与AC020978有望成为治疗NSCLC的重要靶点^[9]。

而肺腺癌是NSCLC的主要类型之一。lncRNA UCA1在肺腺癌中呈高表达，能够提高糖代谢关键酶GLUT1、HK2、PKM2等在肺腺癌A549细胞中的表达水平，增强细胞侵袭、迁移和增殖的能力^[14]。

近年来，口腔癌的发病率呈上升趋势。lncRNA HAND2-AS1在口腔癌中低表达。过表达HAND2-AS1可以抑制GLUT等糖酵解相关蛋白的表达来降低口腔癌细胞糖代谢水平，并且可以抑制口腔癌细胞的侵袭、迁移和增殖能力^[15]。

人类脂肪酸代谢的主要是肝脏，肝脏在维持人体脂代谢稳态中发挥着重要的作用。越来越多的研究证实，脂代谢对恶性肿瘤微环境的维持至关重要。肝细胞癌是比较常见的肝癌类型，恶性程度较高、预后较差。旺盛的脂肪酸合成与氧化是肿瘤代谢的重要特征^[16]。大量的脂肪酸产物给予肿瘤细胞发生、发展所必需的膜磷脂和信号分子，赋予肿瘤细胞竞争性的生存优势。脂肪酸氧化是前列腺癌、肝癌等肿瘤主要供能途径，这些肿瘤糖代谢水平较低。肿瘤细胞中，脂肪酸代谢稳态失控，代谢酶表达水平和活性普遍升高，代谢通路中信号分子表达异常。

癌细胞可以通过脂肪生成和脂质分解途径获得大量脂肪酸来适应癌细胞的高增殖率^[17]。流行病学研究发现，肥胖者患子宫内膜癌、甲状腺乳头状癌和肾细胞癌的概率较高；胃、胸、肾和卵巢等部位发生的肿瘤常常位于脂肪组织的附近^[18,19]。

在肿瘤细胞中，lncRNA对脂肪酸代谢的调控机制复杂，有多种基因和蛋白参与。lncRNA-NEAT1可以通过增强ATGL的表达促进肝癌细胞的脂代谢，因此肝癌细胞中甘油二酯（DAG）和游离脂肪酸（FFA）的含量多，提示甘油三酯脂肪酶（ATGL）及其产物DAG和FFA可以影响肝癌细胞的发生和发展。此外，NEAT1可以通过miR-124-3p/ATGL/DAG+FFA/PPARα等信号通路促进肝癌细胞的增殖^[20]。另外，lncRNA NEAT1通过与miR-146a-5p结合，解除miR-146a-5p对Rock1的抑制作用，间接抑制AMPK的功能，促进肝癌组织中的脂质合成。除了影响肝癌的脂质合成代谢，NEAT1还可以调控肝癌的分解代谢^[21]。相关研究表明，在肝癌细胞中NEAT1呈现较高的表达水平。NEAT1可以与miR-124-3p结合，减弱miR-124-3p对ATGL的抑制作用，间接增强ATGL的作用，加快肝癌细胞的脂质水解进程^[20]。综上所述，NEAT1介导的脂代谢异常有利于肝癌的发生、发展，促进了细胞的侵袭、迁移和增殖。

有研究表明许多lncRNA在肝细胞癌中表达异常，这与肿瘤的发生、发展和预后不良密切相关。乙型肝炎病毒（HBV）中高表达lnc-HUR1。而lnc-HUR1可与p53协同作用抑制下游基因的转录，从而促进细胞异常增殖，促进肿瘤发生。Lnc-HUR1可能成为提高肝细胞癌免疫治疗效果的潜在靶点^[22]。LncRNA HOXC-AS3可抑制tMΦ在脑胶质瘤微环境的侵袭、迁移和增殖，HOXC-AS3或可成为脑胶质瘤的诊断和治疗标志物^[23]。LncRNA IGKV5可通过调控下游基因的表达水平，抑制脂代谢的进程，进而降低乳腺癌细胞的迁移、侵袭和增殖能力，这表明IGKV5可能会成为新的治疗靶点，抑制肿瘤的进程^[24]。

肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，其中蛋白质和核苷酸作为肿瘤细胞合成的重要原料，是肿瘤迅速增殖生长的基础。lncRNA通过调控蛋白稳定性、核苷酸代谢酶等机制影响肿瘤细胞中蛋白质和核苷酸代谢。在结肠直癌中，LINC00941表达上调与预后不良相关。一方面，LINC00941通过抑制SMAD4蛋白的泛素化稳定其表达，激活TGF表达，激活信号通路，促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭；另一方面，β-TrCP可多聚泛素化并降解SMAD4，而LINC00941可与β-TrCP竞争性结合SMAD4蛋白，抑制SMAD4的降解，增强稳定性，通过上述活动促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭^[25]。

lncRNA核苷酸代谢调节剂（lincNMR）是在肝细胞癌中诱导的lncRNA。它的耗竭会导致癌细胞增殖缺陷，触发衰老并抑制克隆形成。lincNMR影响细胞活力、增殖、衰老、集落形成和体内肿瘤形成和生长。在分子水平上，lncRNA lincNMR结合到YBX1，增加其活性，导致RRM2、TK1和TYMS酶的上调，进而介导核苷酸代谢^[26]。

基于肿瘤精准治疗的理念，我们亟须探索开启lncRNA调控肿瘤细胞能量代谢重编程的"分子钥匙"，并分析其对肿瘤侵袭转移的影响及相关分子机制lncRNA作为一种新型肿瘤标志物，将多种代谢异常疾病和肿瘤的发生、发展相联系，这为治疗肿瘤提供了新思路，越来越多研究人员聚焦于lncRNA这一"暗物质"在代谢异常和肿瘤发生、发展之间的作用机制，以期将其作为肿瘤治疗的潜在靶点。目前随着生物信息学的发展和人类基因组的深入研究，越来越多的lncRNA将被发现并应用到科研和临床，这一领域的发展将有助于开拓更多肿瘤治疗的新靶点。