垂体前叶分泌的生长激素（GH）主要通过诱导肝脏产生胰岛素样生长因子（IGFs）从而发挥各种作用^［1］。GH和IGFs，不仅在儿童时期影响生长，成年后亦可调节机体的代谢及免疫等多种生命活动过程^{［2, 3, 4］}。目前关于GH和免疫系统间的关系在人类中研究相对较少，多为动物研究，其研究结果侧面验证了GH具有免疫调节作用。新型冠状病毒主要引起呼吸道疾病，但因其作用于广泛分布在全身的血管紧张素转换酶-2（ACE-2）受体，新型冠状病毒也可能导致多器官功能障碍。据报道，新型冠状病毒易感性与性别和年龄显著相关，且免疫系统功能紊乱的患者临床预后不佳的风险更高^{［5, 6］}。就内分泌腺而言，许多学者关注并报道了新型冠状病毒患者甲状腺、胰腺、肾上腺和性腺等激素水平的变化^［7］。在GH/IGF-1轴方面，曾有研究提出：新型冠状病毒的流行影响生长激素缺乏症（GHD）患者的治疗依从性^［8］；但新型冠状病毒感染对GH/IGF-1轴的影响的报道较少。本文将探讨新型冠状病毒感染与GH/IGF-1轴的关系及GH在新型冠状病毒感染中的临床应用。

GH是一种由垂体分泌的蛋白质激素，对于人体的生长和代谢具有重要作用。近年来，随着新型冠状病毒的流行，越来越多的学者关注到新型冠状病毒对下丘脑-垂体-生长激素轴的影响。

既往文献报道，新型冠状病毒感染的患者中GH/IGF-1水平较普通人群更低；感染症状越重，GH/IGF-1水平越低。一项回顾性研究分析了456例患者，发现不论性别及年龄，新型冠状病毒感染患者均有GH/IGF-1的缺乏；肺部受累患者IGF-1水平较无肺部受累患者更低（55比104 μg/L，P<0.05）^［9］。GH/IGF-1水平也与新型冠状病毒感染患者预后相关。Ilias等^［10］提出：GH/IGF-1越低，新型冠状病毒感染患者预后越差，重症及死亡风险越高（HR=1.06，95%CI：1.02~1.93，P<0.001）。Huang等^［11］也得出了与之类似的结论。新型冠状病毒感染的患者中，IGF-1水平越高，其乳酸脱氢酶、C反应蛋白（CRP）、淋巴细胞百分比及中性粒细胞百分比越低。

老年、男性和慢性疾病患者感染新型冠状病毒后的症状更为严重，这些人群亦是GH/IGF-1缺乏的高发人群。国内外的研究数据均表明男性死亡率高于女性（中国64%比36%；欧洲71%比29%）^{［12, 13］}；且男性患者新型冠状病毒感染后病情更重，其机械通气使用率、炎症指标及住院天数均高于女性患者^［9］。有学者推测，这种新型冠状病毒感染预后的性别差异与男性及女性间GH水平的差异相关。因雌激素可能增加靶组织中GH分泌、GH受体表达及IGF-1的合成，成年女性GH分泌水平及效能均高于同龄男性^［14］。此外，随年龄增长，机体逐步衰老，GH/IGF-1水平逐步下降，男性下降速度比女性更快^［15］。在新型冠状病毒感染患者的研究中，也发现了女性IGF-1水平显著高于男性患者^［9］。因此，新型冠状病毒感染与GH/IGF-1轴功能变化密不可分。

因研究数据有限，关于感染新型冠状病毒对生长激素水平影响的具体机制尚未完全明晰，但也有学者提出了以下几种可能：

1.炎症反应：新型冠状病毒感染会诱导机体的免疫系统产生炎症反应，进而引起相关炎症因子水平升高，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-2、IL-7、γ-干扰素、单核细胞趋化蛋白-1等^［9］。其中，以细胞因子IL-6最具代表性。与新型冠状病毒感染幸存者相比，死于新型冠状病毒感染的患者IL-6水平更高，即IL-6水平越高，新型冠状病毒感染患者死亡风险越高^［7，16］。

相关研究数据表明，IL-6、TNF-α和IL-1β可以在机体全身和（或）局部单独或联合作用进而影响GH/IGF-1轴。促炎症细胞因子主要引起肝脏GH抵抗并抑制靶组织中IGF-1作用^［17］。现有观点认为，炎症诱导的肝脏GH抵抗包括两个主要机制：GH受体表达下调及细胞因子信号抑制剂（SOCS）家族成员表达的上调^［17］。TNF-α和IL-1β主要抑制肝脏GH受体的表达，而IL-6通过诱导SOCS3的表达抑制肝脏GH信号，对GH受体表达没有影响^［18］。在小鼠炎症模型中，TNF-α和IL-1β的下调不会明显改变炎症过程刺激的SOCS3表达，但会恢复被炎症抑制的GH受体和IGF-1表达^［19］。同时，IL-6的中和作用不改变炎症抑制的GH受体表达，但明显减少炎症刺激的SOCS3表达并恢复IGF-1表达^［19］。除肝脏GH抵抗外，促炎细胞因子也可影响胰岛素样生长因子结合蛋白的代谢，进而影响IGF-1的清除，从而抑制IGF-1的作用。IL-6可以通过诱导SOCS-3蛋白抑制GH的作用，导致Janus激酶（JAK）信号转导及转录激活因子（STAT）通路信号的减少^［20］。IL-1β可能会损害影响STAT3和STAT5表达的GH信号^［21］。IL-6、IL-1β和TNF-α还可以通过其细胞内介质的失调来抑制IGF-1作用^［20］。因此这些机体炎症因子的改变不仅会影响生长激素的分泌，还可能抑制生长激素的作用^［17］。

2.内分泌系统紊乱：新型冠状病毒感染可能导致内分泌系统的紊乱。ACE-2已被证实为感染新型冠状病毒的功能性受体，与宿主细胞跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）的S糖蛋白共同介导病毒进入宿主细胞^［22］。动物实验显示，ACE-2的mRNA表达于多种人体组织中，包括心脏、肾脏、回肠、肺、血管、脑和前列腺等^［23］。因此，新型冠状病毒感染后，病毒经呼吸道可迅速扩展到身体多部位。表达于脑血管内皮、神经元和胶质细胞上的ACE-2，可能在新型冠状病毒的神经入侵和新型冠状病毒患者的神经系统受累的过程中扮演重要角色。此外，也有报道提出：下丘脑和垂体细胞中有ACE-2 mRNA的表达^{［24, 25］}。或可猜测，新型冠状病毒可能直接或间接影响下丘脑和垂体，从而影响GH的分泌。因新型冠状病毒感染患者受累组织分布的广泛性，病毒也可能破坏相关腺体和身体其他部分之间的信号传导途径及相关激素受体，导致GH分泌减少及GH受体敏感性下降，使得GH的效果减弱^［26］。

3.营养不良：新型冠状病毒感染后，患者可出现食欲不振、恶心、呕吐及腹泻等消化道症状，从而影响患者的营养摄入，严重者可出现营养不良。这种营养不良也可能影响GH的分泌和作用。与新型冠状病毒感染患者因消化道症状严重进而出现营养不良类似，神经性厌食患者也可因摄入不足等原因，成为营养不良的重要病因之一。既往针对神经性厌食患者的研究显示，此类营养不良患者较同龄同性别健康人群IGF-1水平更低，且肝脏对GH抵抗程度更高^［27］。这种IGF-1水平的降低可能是机体能量不足后做出的适应性反应^［28］。

4.应激反应：新型冠状病毒感染会导致机体处于应激状态，甚至可能出现超过生理限度的重度应激状态。长时间的严重应激可引起许多激素分泌的增多，以皮质醇最为典型。过量分泌的皮质醇可能抑制生长激素的分泌^［29］。此外，因夜间睡眠时为GH分泌高峰，而应激反应则可能导致新型冠状病毒感染患者失眠或睡眠质量下降，这种睡眠失衡也可能进一步影响GH的分泌^［30］。

因新型冠状病毒感染人群GH水平低，发生GH缺乏风险高，很多学者认为，补充GH或不失为一种较有前景的综合治疗的组分之一^［9］。

GH在免疫系统中起着重要作用。动物研究数据表明，GH具有免疫调节作用，可诱导T/B淋巴细胞发育、免疫球蛋白生成和骨髓前体细胞分化，并可能增加淋巴细胞对细胞因子的反应敏感性^{［10，31］}。GH对许多促炎症细胞因子有负反馈作用。早在1999年即有研究证实：在GH缺乏的成年人中，CRP、IL-6和TNF-α的水平会增加，应用GH替代治疗后此类炎症细胞因子可显著下降^［32］。据统计，肢端肥大症患者的CRP水平较低，随治疗进展，其CRP水平逐步上升，也可侧面印证GH的免疫调节作用^［33］。

就目前研究而言，新型冠状病毒感染患者应用GH干预的临床效果尚缺可靠数据。曾有学者在急性呼吸窘迫综合征重症患者中进行了GH治疗的研究，其数据显示：长期危重患者中大剂量应用GH可能增加死亡风险^［34］。但也有学者提出，小剂量GH的应用，特别是模拟生理剂量的GH应用，有助于增强细胞自噬能力、减少不必要的分解代谢，并改善重症患者的血流动力学^［35］。基于此，在排除禁忌后，生理剂量GH的补充可能有助于缓解新型冠状病毒感染后疾病严重程度并降低死亡率，未来仍需更深入的研究进一步明确新型冠状病毒感染患者中GH干预的临床获益。此外，新型冠状病毒感染患者GH水平改变，或与应激后机体适应性代偿性改变相关。在未明确GH干预的临床获益情况下，过于积极地干预，可能带来部分卫生经济学效益的损失。为精准医疗的实现，避免过度干预，多中心、大规模的前瞻性研究亟待进行。

综上，新型冠状病毒感染患者出现GH/IGF-1的相对缺乏和（或）抵抗的风险更高。针对新型冠状病毒感染与GH/IGF-1之间的关系亟待进一步探索，以便实现高危人群的动态风险分层。此外，小剂量GH补充或可能帮助改善新型冠状病毒患者的临床预后，但仍需大样本前瞻性研究来证实治疗效果，并进一步探索新型冠状病毒感染患者中GH干预的时机及剂量，避免过度治疗。