司美格鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），包括每周1次（once-weekly，OW）皮下注射制剂和每日1次（once-daily，OD）口服片剂。司美格鲁肽在降低血糖、减轻体重和糖尿病心脑血管保护方面的作用已得到充分证实，是近年来糖尿病和肥胖治疗领域重要的新药。

剂量-暴露-效应关系是反映药物剂量与疗效和安全性的重要指标。司美格鲁肽用于治疗2型糖尿病（T2DM）时为剂量递增式给药方案。由于对司美格鲁肽的剂量-效应关系认识不足或耐受不良等多种原因，临床中普遍存在增加剂量时机延迟和使用剂量不足等情况^［1］。因此，分析司美格鲁肽的有效性和安全性与剂量的相关性，可以促进临床中药物的合理使用并为个体化用药提供指导。

群体药代动力学结果显示，皮下注射司美格鲁肽1.0 mg OW的浓度-时间曲线下面积和平均稳态血药浓度约为0.5 mg OW的2倍^{［2, 3, 4］}。口服司美格鲁肽的循环暴露水平也呈剂量依赖性，40 mg OD的暴露量约为20 mg OD的2倍^［5］。口服司美格鲁肽14 mg OD与皮下注射0.5 mg OW的平均暴露水平相似，但低于1.0 mg OW皮下注射^［6］。循环中司美格鲁肽水平不受给药途径等因素影响，而受剂量和体重的影响^{［6, 7］}。

一项Ⅱ期剂量探索试验发现，T2DM患者OW皮下注射司美格鲁肽后，血糖和体重均呈剂量依赖性降低，但胃肠道不良反应随剂量增加而增多^［8］。对Ⅲ期SUSTAIN系列研究进行汇总分析，糖化血红蛋白（HbA1c）和体重均呈剂量依赖性下降，接受0.5 mg OW和1.0 mg OW治疗的患者其HbA1c和体重平均降幅差异分别为0.27%和2.1 kg^［4］。安全性方面，在相同剂量组，平均稳态浓度越高的患者恶心和呕吐的发生率越高，而在固定暴露水平下，司美格鲁肽1.0 mg OW维持剂量下患者恶心的比例略低于0.5 mg OW，即高暴露剂量导致的胃肠道不良反应会随剂量逐渐增加而缓解^［4］。然而，腹泻、便秘和静息心率增加的不良反应基本与药物暴露剂量无关。

SUSTAIN FORTE研究显示，司美格鲁肽进一步增加剂量到2.0 mg OW后，HbA1c和体重平均降幅均优于1.0 mg OW，而胃肠道不良反应发生率相似^［9］。

在针对超重/肥胖T2DM患者的STEP 2研究中，皮下注射司美格鲁肽2.4 mg OW与1.0 mg OW相比，体重和HbA1c平均降幅分别为9.6%和7.0%、1.6%和1.5%，这提示司美格鲁肽2.4 mg OW减重效果优于1.0 mg OW，但未能进一步降低血糖；两组胃肠道不良反应发生率分别为63.5%和57.5%^［10］。一项系统回顾和荟萃分析的亚组分析结果显示，在T2DM或肥胖患者中，高剂量GLP-1RA组（如司美格鲁肽≥1.0 mg OW）的室性心律失常发生风险显著高于低剂量组（如司美格鲁肽<1.0 mg OW）^［11］。

一项Ⅱ期剂量探索试验发现，T2DM患者口服司美格鲁肽2.5~40 mg OD，HbA1c呈剂量依赖性降低，10 mg OD以上才能明显降低体重^［12］。针对T2DM患者的Ⅲ期PIONEER研究中，口服司美格鲁肽3、7、14 mg OD呈剂量依赖性显著降低HbA1c^{［13, 14, 15, 16］}，PIONEER 8研究中3个剂量组均呈剂量依赖性显著减重^［14］，而其他研究则显示至少7 mg^［16］或14 mg^{［13，15］}才能显著减重。这提示口服司美格鲁肽呈剂量依赖性降糖和减重，但二者效果并不完全平行。3个剂量组的总体不良反应发生率相似^［15］，但胃肠道不良反应呈剂量依赖性增加^［16］。PIONEER PLUS研究中，T2DM患者口服司美格鲁肽25 mg OD和50 mg OD的HbA1c和体重降幅均显著优于14 mg OD，但胃肠道不良反应发生率也更高^［17］。

一项Ⅱ期研究显示，口服司美格鲁肽20 mg OD和40 mg OD的HbA1c降幅与皮下注射司美格鲁肽1.0 mg OW相似，而10 mg/20 mg OD的胃肠道不良反应发生率与1.0 mg OW相似^［12］。一项对Ⅲ期研究的荟萃分析显示，皮下注射司美格鲁肽（0.5 mg/1.0 mg OW）和口服司美格鲁肽（7 mg/14 mg OD）均显著降低T2DM患者的HbA1c（分别为-1.14%、-1.37%、-0.96%和-1.02%）和体重（分别为-2.73、-4.09、-1.53和-1.73 kg）^［18］。然而，在标准暴露水平下，皮下注射和口服司美格鲁肽的HbA1c和体重降幅相当^［6］。因此，口服和皮下注射司美格鲁肽的剂量-反应关系几乎相同，即司美格鲁肽在循环中的暴露水平决定T2DM患者的降糖和减重效果^［6］。所以，临床上GLP-1RA药物的有效性取决于循环中GLP-1的暴露水平，而GLP-1受体反应性个体差异或给药途径对其影响不大。

除剂量外，体重是影响司美格鲁肽暴露水平的重要因素。基于PIONEER^［6］和SUSTAIN^［7］系列研究的群体药代动力学模型分析显示，口服和皮下注射司美格鲁肽的暴露水平均随受试者体重增加而下降。司美格鲁肽OW皮下注射达到稳态血药浓度后，与参考体重85 kg的对照相比，体重55 kg的受试者中司美格鲁肽的暴露量平均增加40%，而在体重127 kg的受试者中则下降27%^［7］。

SUSTAIN系列研究中，相同药物剂量下，体重最小的10%的受试者中司美格鲁肽的稳态血药浓度约为体重最大的10%的受试者的2倍，相应的HbA1c和体重降幅也存在血药浓度依赖性差异^［7］，但皮下注射司美格鲁肽0.5 mg OW和1.0 mg OW均能提供足够的暴露量和良好的效果。PIONEER系列研究也显示，校正司美格鲁肽血浆浓度后，受试者体重对其降糖和减重的暴露-效应关系无显著影响^［6］。

系统回顾显示，GLP-1RA类药物对糖尿病和非糖尿病肥胖患者的减重效果不同，体重降幅分别为4.0%~6.2%和6.1%~17.4%^［19］，提示合并T2DM的肥胖患者减重更加困难。

Ⅱ期剂量探索试验中，非糖尿病肥胖患者皮下注射司美格鲁肽0.05~0.4 mg OD，体重降幅呈剂量依赖性增加，胃肠道不良反应发生率也与剂量呈正相关^［20］。STEP 6研究显示，在合并或不合并T2DM的东亚肥胖患者中，司美格鲁肽2.4 mg OW的体重降幅、体重降幅≥5%的患者比例以及内脏脂肪面积降幅均>1.7 mg OW组，两组总体不良反应发生率相似^［21］。PIONEER系列研究中，T2DM患者口服司美格鲁肽呈剂量依赖性降低体重。针对非T2DM的超重/肥胖患者的OASIS 1研究显示，口服司美格鲁肽50 mg OD治疗68周后，患者平均体重降幅可达15.1%，显著优于安慰剂^［22］。

并非所有的GLP-1RA类药物都有心血管保护作用。利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽注射剂等能够显著降低T2DM患者主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生风险，而艾塞那肽和利司那肽则未被证实有心血管获益。我国有学者认为，与人GLP-1分子的同源性高低和半衰期是决定GLP-1RA药物是否有心血管获益的重要条件，即高同源性、长半衰期的药物具有更好的心血管获益^［23］。一项荟萃分析纳入基于肠促胰素药物的11项针对T2DM患者的心血管结局研究，回顾性分析评价药物剂量-效应与MACE风险降低的关系，结果显示GLP-1RA药物暴露与MACE风险降低呈线性相关^［24］。另外一项荟萃分析则显示，高稳态浓度和长效GLP-1RA可能与更显著的MACE风险降低相关^［25］。因此，上述结果均提示在T2DM患者中，GLP-1RA的心血管保护作用可能与药物暴露程度相关。

SUSTAIN6研究显示，皮下注射司美格鲁肽0.5 mg OW或1.0 mg OW，整体MACE风险和各组分风险（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）下降幅度相似^［26］，但司美格鲁肽2.0 mg OW是否能较1.0 mg OW更好地降低MACE风险尚不明确。PIONEER 6研究表明，口服司美格鲁肽14 mg OD不增加MACE发生风险，但不优于安慰剂^［27］。然而，上述两项研究的事后汇总分析显示，司美格鲁肽可将整体MACE发生风险降低24%，提示其对心血管结局的获益可能与给药途径无关^［28］。

有研究显示，在非糖尿病的肥胖患者中，皮下注射司美格鲁肽2.4 mg OW可显著改善心血管及代谢性疾病的相关危险因素^［29］。STEP1~4研究的荟萃分析显示，超重/肥胖患者皮下注射司美格鲁肽2.4 mg OW后心血管疾病发生风险可降低30%^［30］。