患者女，19岁，因“缓起自语自笑，凭空闻人语3年，加重半年”于2022年9月19日收入中南大学湘雅二医院精神科病房。患者于2019年9月无明显诱因出现言行异常，表现为自语自笑，凭空闻人语，听见已故父亲、神仙、网红等多人说话的声音，内容怪异，声音清楚，有时指挥自己做事，如父亲让自己去撞车，每天出现多次，每次持续时间不等，出现时间无规律，不受控制，影响患者的生活。患者感觉自己的想法被别人读取，紧张害怕，头晕，睡眠差，眼睛痛，眼科检查未见异常。2019年9月24日首次在当地医院住院治疗34 d，诊断精神分裂症，予以利培酮片5 mg/d口服治疗，仅睡眠好转。出院后坚持服药，未再定期复诊，每天仍可闻及类似声音，偶有自语自笑，待业在家，生活懒散，少与人交流。2022年3月，患者出现大吵大闹，说脑袋里的神仙喜欢上了别人，不要自己了，且诅咒自己，再发睡眠差、间断头晕、眼部不适，在当地医院门诊就诊，予口服阿立哌唑20 mg/d、利培酮口服液2 ml/晚，不再吵闹，睡眠改善，但自语自笑及凭空闻人语仍频繁出现，患者规律服药至2022年9月出现明显卧床少动。2022年9月19日首次来我院住院，诊断精神分裂症。近半年，患者饮食一般，间断睡眠差，大小便正常，入院前十余天体重增长约3 kg；有冲动行为，无伤人、毁物、消极行为。既往史：鸡蛋过敏。个人史：生长发育正常，高二休学，学习成绩一般，劳动工作情况较差，无不良嗜好，无毒物及疫水接触史。病前性格：内向，无特殊人格。家族史：患者父亲9年前意外去世，2年后母亲再婚，母亲及一个姐姐体健。患者姨妈患有精神分裂症，具体病情不详。入院检查：体温36.8 ℃，脉搏88次/min，呼吸16次/min，血压115/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高145 cm，体重47 kg，BMI 22.4 kg/m²。心、肺、腹及神经系统检查未见明显异常。精神专科检查：患者在母亲陪同下步行入院，衣着整洁，年貌相符，意识清晰，定向准确。接触交谈被动合作，答非所问，无自知力。查及言语性幻听，听到多人的声音和自己讲话；有思维被洞悉感，患者觉得自己不说话别人也知道自己的想法。记忆力、计算力、智能粗测正常。情感反应不协调，自语自笑，紧张害怕，未查及持续的情感低落及情感高涨史。意志行为活动减退，无法继续上学，无主动社交，不主动料理个人卫生；本能活动一般，进食一般，睡眠欠佳。患者目前有冲动倾向，未查及自杀、自伤的想法和行为。辅助检查均未见明显异常。量表评估：阳性症状量表（Scale for Assessment of Positive Symptoms，SAPS）评分18分，阴性症状量表（Scale for Assessment of Negative Symptoms，SANS）评分60分。

入院后，结合病史特点及量表评估结果，根据ICD-10诊断标准，可排除情感障碍、躯体疾病所致精神障碍等，诊断为精神分裂症。考虑患者入院前曾在院外足量、足疗程口服利培酮5 mg/d 约2年症状改善不佳，目前持续服用阿立哌唑20 mg/d联合利培酮口服液2 ml/晚半年仍效果不佳，患者虽病程未达5年，但先后足量、足疗程使用2种或以上不同机制的抗精神病药均效果不佳，基本符合难治性精神分裂症的标准^［1］。故入院后9月20日停用利培酮口服液，渐停阿立哌唑，替换为口服奥氮平5 mg/晚（目标剂量10 mg/晚）、氨磺必利0.4 g/d（目标剂量1.0 g/d）改善精神病性症状。9月24日奥氮平加量至10 mg/晚，患者自语自笑减少，幻听减少，偶尔听见声音说想害自己，因此恐惧，影响睡眠，9月27日停用阿立哌唑。9月29日氨磺必利加至1.0 g/d，患者幻听较前明显，存在恐惧及自语自笑，睡眠差，短期加用佐匹克隆7.5 mg/晚助眠。维持用药至10月9日患者血压75/50 mmHg，伴头晕，乏力，幻听改善不明显，自语自笑，入睡困难。10月10日测氨磺必利血药浓度1 001.81 ng/ml（正常范围100~320 ng/ml）。至10月12日，氨磺必利快速减量至0.4 g/d，复查氨磺必利血药浓度为449.99 ng/ml，血压72/47 mmHg，患者早上困倦，头晕、全身乏力，考虑可能是奥氮平导致的低血压，故将奥氮平减至2.5 mg/晚，停用佐匹克隆。奥氮平减量后连续几天监测患者血压略高于90/60 mmHg，晨起困意减轻，但精神症状加重，伴头晕，仍自语自笑。10月13日加用布南色林8 mg/d，缓慢加量，同时将氨磺必利减量至10月18日停用，保留奥氮平2.5 mg/晚。10月16日布南色林12 mg/d，患者情绪改善，能起床走动。10月20日布南色林16 mg/d，幻听减少。10月23日布南色林20 mg/d，幻听进一步减少。10月27日布南色林加量至24 mg/d，停用奥氮平2.5 mg/晚，患者感疲劳，出现命令性幻听。10月30日患者幻听较前增多，生活懒散，重新加用奥氮平2.5 mg/晚，继续维持布南色林24 mg/d治疗。11月2日患者偶有自语，未出现自笑，情绪尚可，未诉躯体不适，复查血常规、肝功能、肾功能、心电图无明显异常，血压正常，SAPS评分21分，SANS评分12分，住院44 d后症状好转出院。患者病程轨迹见图1。目前门诊随访2个月，幻听较少，几乎不影响日常生活。患者停用奥氮平，维持布南色林24 mg/d治疗，病情平稳，可正常做家务。

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图1

患者病程轨迹图

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1 mmHg=0.133 kPa

图1

患者病程轨迹图

本例患者入院后使用氨磺必利联合奥氮平治疗^［2］后出现氨磺必利血药浓度超标，过度镇静并出现低血压，入院前十余天体重增长约3 kg，还应注意代谢综合征的风险。患者目前处于休学状态，但仍希望可以完成学业，对认知功能有一定的要求。患者出院时症状好转，但SAPS评分较入院时高，可能为入院时患者无自知力，对问诊和量表评估欠配合，没有完全暴露症状，而出院时患者可以配合治疗和量表评估，暴露的阳性症状较多，因此SAPS评分稍高于入院时。Nucifora等^［3］关于难治性精神分裂症的定义为在过去5年中2种不同化学结构药物足量（氯丙嗪当量400~600 mg）、足疗程（6周）治疗后效果不好。而本例患者的病程虽不符合难治性精神分裂症的定义，但患者服用2年多利培酮片5 mg/d，之后改服阿立哌唑20 mg/d联合利培酮口服液2 ml/晚约半年均效果不佳。关于难治性精神分裂症的治疗使用单药奥氮平、利培酮、氯氮平或联合药物较常见^［4］，但尚未见布南色林治疗难治性精神分裂症的文献报道。本例患者难治性特点主要表现为治疗效果差和耐受性差，使用氨磺必利常规剂量出现血药浓度超标，使用小剂量奥氮平10 mg/晚出现过度镇静和低血压^{［5, 6］}。在临床实践中，氨磺必利也可能导致低血压^［7］，而奥氮平与肾上腺素能α₁受体亲和力较高，对血压变异的影响较大^{［8, 9］}，有报道小剂量奥氮平可以导致精神分裂症患者持续性低血压^［5］。由于自费和外送样本事宜，患者家属未同意对患者细胞色素酶代谢表型进行检查。另外患者近期体重增长较快，可考虑选用代谢风险较小的抗精神病药^{［10, 11, 12］}。布南色林对于其他神经递质受体如α₁、组氨（H₁）、5-羟色胺2C（5-HT_2C）、毒蕈碱（M₁）等亲和力极低，引起直立性低血压、过度镇静、体重增加、代谢异常和外周抗胆碱能等的风险较低^［13］。本例患者阳性和阴性症状均较突出，布南色林对成人精神分裂症急性期或慢性期均有较好的疗效，可有效缓解精神分裂症阳性和阴性症状^{［2，14, 15］}。布南色林常见不良反应主要是锥体外系反应，如静坐不能（发生率17.9%）、震颤（发生率17.0%）、肌张力增高（发生率11.3%）和运动障碍（发生率4.7%）等，多发生于开始服药治疗的6个月内，相对于其他第2代抗精神病药常见的体重增加、血脂增高等代谢风险较少出现。本例患者对认知功能要求较高，期望以后继续完成学业，布南色林因对D₃受体有较高亲和力^{［16, 17］}，对精神分裂症患者的认知功能改善有一定帮助^{［18, 19］}，但患者在住院期间未评估认知功能，因此无法比较治疗前后的认知功能。

结合本例特点和中国精神分裂症防治指南推荐^［10］，联合使用氨磺必利和奥氮平治疗后患者出现不良反应，换用布南色林系统滴定至24 mg/d后，原计划停用奥氮平单一使用布南色林治疗，但由于患者精神病性症状加重，于是重新合用奥氮平治疗2个多月，提示布南色林单一用药在治疗难治性精神分裂症急性期方面效果不佳。根据布南色林治疗精神分裂症的临床应用中日专家建议^［12］：布南色林镇静作用较弱，由强镇静作用药物如奥氮平换用布南色林时，需注意唤起效应，应减缓换药速度或追加抗焦虑药；相比多巴胺D₂受体，布南色林对M₁受体的亲和力较低，从奥氮平等抗胆碱能活性较强的药物改用布南色林时需注意锥体外系反应，如出现锥体外系症状应减慢换药速度；在换药过程中，若原有药物经尝试不能减停，可以合用布南色林。本例患者奥氮平减至最低必需剂量，针对难治性精神分裂症可能联合使用两种作用机制不同的抗精神病药有助于快速稳定患者的病情，根据全病程管理理念，可以足量使用对代谢指标影响较小的药物，联合低剂量奥氮平等药物，以期控制症状，恢复社会功能。目前对难治性精神分裂症患者使用布南色林的经验还比较少，希望通过报道此病例能为临床决策提供一定的借鉴。