
减重代谢手术对于肥胖症合并2型糖尿病的疗效已得到广泛认可,从而推进糖尿病治疗与管理指南不断更新修订。为平衡手术存在的效果和安全性问题,创新手术方式不断出现,但对于糖尿病的治疗效果,仍需要高水平临床研究提供更多证据。对于手术后糖尿病的缓解效果及其相关机制,减重代谢手术在1型糖尿病治疗中的应用,不断有新的研究成果出现。笔者结合团队临床实践及国内外文献,探讨减重代谢手术在糖尿病治疗中的应用。
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目前,我国>50%的成年人存在超重和肥胖问题,肥胖症患者总数位居全世界第一[1]。肥胖症会引起许多严重并发症,包括2型糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停综合征等,由此给患者健康及医疗卫生系统造成巨大负担[2]。根据最近发表的1项研究结果显示:2020―2030年,预测我国20~79岁人群的糖尿病患病率将从8.2%上升至9.7%,糖尿病导致的医疗费用消耗将从2 502亿美元增加到4 604亿美元,我国的糖尿病疾病和经济负担将大幅增长,会超过经济总量的增长幅度,给国家和社会带来沉重负担[3]。
针对严重肥胖症人群,与传统的生活方式干预比较,减重代谢手术可显著降低全因死亡率,延长预期寿命。与未合并糖尿病的肥胖症患者比较,减重代谢手术给合并糖尿病肥胖症患者带来的生存获益更明显[4]。《大中华减重与代谢手术数据库2022年度报告》显示:26%行减重代谢手术的患者术前合并2型糖尿病,而减重代谢手术最初的临床目的即为解决肥胖症合并2型糖尿病问题[5]。国外的临床研究结果也显示:减重代谢手术在治疗2型糖尿病方面比常规药物更有效,临床医师和政策制订者在肥胖症和2型糖尿病患者的管理中应适当考虑减重代谢手术[6, 7]。笔者结合团队临床实践及国内外文献,探讨减重代谢手术在糖尿病治疗中的应用。
美国糖尿病学会(American Diabetes Associa-tion,ADA)和国际糖尿病联盟分别于2009年和2011年正式认定减重代谢手术可作为治疗肥胖症合并2型糖尿病的方法[8, 9]。第2届世界糖尿病外科高峰会议发布的糖尿病外科治疗声明,进一步促使减重代谢手术治疗2型糖尿病得到广泛认可[10]。2022年,美国肥胖代谢外科学会和国际肥胖代谢外科联盟联合发布减重代谢手术指南指出:与非亚洲人群比较,低BMI亚洲人群的糖尿病和心血管疾病发病率更高,建议调整亚洲人群肥胖症BMI阈值为25.0~27.5 kg/m2[11]。因此,国际上对于肥胖症合并代谢性疾病患者,不仅根据传统BMI阈值决定是否行减重代谢手术,还考虑腹围等指标,手术适应证逐步放宽。
目前,我国减重代谢手术主要遵循《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南(2019版)》,推荐BMI≥27.5 kg/m2的2型糖尿病患者可选择行手术治疗,对于BMI<27.5 kg/m2的糖尿病患者持谨慎态度[12]。针对BMI较低患者,已有的探索性临床研究结果显示:Roux-en-Y胃转流术和腹腔镜袖状胃切除术能够为BMI<27.5 kg/m2的糖尿病患者带来良好临床疗效[13]。这提示减重代谢手术对于非肥胖性2型糖尿病也有一定疗效,但由于缺乏高质量证据和长期随访数据,目前尚无指南推荐。笔者建议:国内减重中心开展上述手术时严格遵循目前的指南,谨慎扩大手术适应证范围。
常见的减重代谢手术包括Roux-en-Y胃转流术、腹腔镜袖状胃切除术、可调节胃束带术和胆胰分流十二指肠转位术[14]。上述手术均能够给肥胖症患者带来显著的体质量下降和代谢性疾病改善效果,包括2型糖尿病。Roux-en-Y胃转流术和腹腔镜袖状胃切除术是临床上最常用的2种手术方式,在降低体质量和控制血糖水平方面,Roux-en-Y胃转流术优于腹腔镜袖状胃切除术,但前者的并发症发生率和再手术率更高[15]。可调节胃束带术由于体质量降低效果较低和潜在的机械并发症风险,临床已较少应用[16]。胆胰分流十二指肠转位术是一种复杂的联合手术,1项RCT结果显示:与其他手术方式比较,胆胰分流十二指肠转位术虽然降低体质量和缓解2型糖尿病效果更好,但是手术难度和并发症发生率也更高[17]。这限制了胆胰分流十二指肠开关术的临床应用。其他减重代谢手术还包括袖状胃切除联合单吻合口十二指肠-回肠旁路术和单吻合口胃旁路术[18]。
各种减重代谢手术的短期疗效都比较良好。荷兰1项队列研究比较Roux-en-Y胃转流术和袖状胃切除术后1年糖尿病的缓解率,结果显示:Roux-en-Y胃转流术的效果更优[19]。袖状胃切除术并未被ADA推荐用于治疗2型糖尿病患者,而Roux-en-Y胃转流术由于良好的疗效,已成为欧洲国家和美国的主流手术方式,被认为是治疗肥胖症合并糖尿病等代谢性疾病的首选手术[20, 21, 22, 23, 24]。与未合并糖尿病的肥胖症患者比较,合并糖尿病肥胖症患者的围手术期并发症发生率更高,因此,应在充分权衡患者获益后谨慎决定手术方式[25]。
针对传统手术方式在临床疗效方面的不足,新的手术方式也在不断涌现,主要包括:(1)袖状胃切除叠加手术,主要针对袖状胃切除术降低体质量、缓解糖尿病不足而衍生的联合手术。手术方式为袖状胃切除+十二指肠-空肠旁路术,袖状胃切除+空肠-空肠旁路术,袖状胃切除+双通道术[26, 27, 28, 29, 30, 31]。由于尚缺乏长期随访数据和高质量临床研究证据,上述联合手术的疗效需要进一步观察论证。(2)简化手术,主要针对Roux-en-Y胃转流术和胆胰分流十二指肠转位术操作复杂而改良、简化后的手术方式,包括:单吻合口十二指肠-回肠旁路术和单吻合口胃旁路术。单吻合口十二指肠-回肠旁路术已被多数研究者认为可替代胆胰分流十二指肠转位术,而单吻合口胃旁路术也被推荐作为标准的减重代谢手术[32, 33, 34]。
《大中华减重与代谢手术数据库2022年度报告》显示:我国减重代谢手术中,袖状胃切除术、袖状胃切除+空肠-空肠旁路术、袖状胃切除+双通道术、单吻合口胃旁路术、Roux-en-Y胃转流术、单吻合口十二指肠-回肠旁路术和(或)单吻合口十二指肠转位术、胆胰分流十二指肠转位术、袖状胃切除+十二指肠-空肠旁路术、其他手术的占比分别为89.02%、4.00%、2.34%、1.98%、1.89%、0.54%、0.04%、0.03%、0.15%[5]。虽然袖状胃切除术目前仍然是主流手术方式,但笔者认为:这与我国肥胖症患者合并糖尿病发生率较高,需要更多减重代谢手术的需求不相符合;减重代谢外科医师应根据患者具体情况,开展多元化、个性化手术,并积极推动高质量临床研究以验证手术疗效。
对于糖尿病的缓解,目前广泛采用的是ADA的共识推荐:不使用降血糖药物,糖化血红蛋白<6.5%,并保持≥3个月[35]。减重代谢手术后糖尿病复发与多种因素相关,目前的临床研究结果显示:减重代谢手术诱导的体质量下降对2型糖尿病的缓解与患者术前BMI无关,术前糖尿病持续时间、使用强化胰岛素方案和较差的血糖控制等因素与术后较低的缓解率和较高的复发率相关[36]。瑞典的1项队列研究结果显示:糖尿病持续时间较长、术前糖化血红蛋白水平较高、术后体质量降低较少、女性和术前胰岛素治疗是糖尿病初次缓解后复发的危险因素[37]。
在总结上述研究结果的基础上,临床建立多种糖尿病风险预测模型。其中,ABCD评分、DiaRem评分、advanced-DiaRem评分和DiaBetter评分是目前常用的风险预测模型。特别是ABCD评分和DiaRem评分均得到广泛验证,表现出优秀的风险预测能力[38]。有研究结果显示:通过年龄、BMI、C肽、糖尿病病程4个指标对患者综合评分的ABCD评分因简便易行,临床应用范围更广[39]。此外,通过糖化血红蛋白、使用降糖药物情况、糖尿病病程的DiaBetter评分被认为是预测中国糖尿病患者术后糖尿病缓解的最佳模型[40]。
有研究比较DiaRem评分、DRS评分和ABCD评分预测糖尿病缓解的效果,结果显示:DiaRem评分具有最好的灵敏度和特异度,但预测效果与其他模型比较,差异无统计学意义[41]。有部分研究结果显示:术后不同时间,不同评分模型的预测准确性不尽相同;术后1年,采用DiaBetter评分相对更为合适;术后2年,DiaBetter评分和DiaRem评分可有效预测糖尿病缓解情况,其中多余体质量降低情况与糖尿病缓解密切相关[42, 43, 44]。
对于术后长期疗效的预测,1项荟萃分析的研究结果显示:在预测模型中,ABCD评分和DiaRem评分的效果得到广泛验证并表现出良好预测能力,但仍需要更多的临床研究予以支撑[38]。瑞典1项长期随访调查研究结果显示:所有测试模型对糖尿病复发的预测效能均较低[45]。
此外,有研究结果显示:内脏脂肪指数对以腹型肥胖为主的我国肥胖症和2型糖尿病患者具有更实际的预测价值,术前内脏脂肪指数越高,术后糖尿病缓解率也相对更高[46]。
笔者中心常规使用ABCD评分、DiaRem评分,对于评分较低的患者建议行安全性较好的袖状胃切除术,对于评分较高的患者建议行胃旁路术或袖状胃切除叠加手术。
减重代谢手术对糖尿病的影响机制较复杂,在充分了解后,有助于完善减重代谢手术的适应证和新药研发[47]。目前已经明确的糖尿病缓解机制包括:能量摄入减少、激素水平变化、肠道菌群变化、免疫反应变化和脂肪组织改变。
减重代谢手术能够减少患者的能量摄入,有助于促进早期饱腹感和持续饱腹感,同时也可以改变患者对食物的偏好以及能量的消耗[48]。上述改变都有助于肥胖症合并糖尿病患者术后生活方式的改变,包括减少食物摄入,降低胰岛素抵抗,增加胰岛素分泌,最终改善糖尿病。
减重代谢手术后患者胃肠道结构的变化会形成新的激素分泌环境,进食后血液中胰高糖素样肽-1浓度上升,通过与大脑相关区域的信号传递,可降低食欲,减少进食量;同时,减重代谢手术后患者外周代谢环境的改变可通过多种途径影响葡萄糖稳态,影响肠道激素分泌、胰岛素调节,进而改善血糖情况[49]。
减重代谢手术后患者肠道菌群发生变化,与血糖状态呈正相关的普通拟杆菌减少,循环中原发性/继发性胆汁酸比例逆转,胰岛素敏感性增加,糖异生减少,胰高糖素样肽-1分泌增加,胆汁酸受体TGR5被激活,最终改善患者能量平衡[50]。
肥胖症和2型糖尿病发病机制中的复杂关联在于肥胖症对遗传易感性和环境因素的影响。脂肪组织在调节全身胰岛素敏感性和2型糖尿病风险中发挥重要作用[51]。脂肪组织的异位扩张和过度积累可通过胰岛素抵抗、自噬功能失调和微生物菌群-肠道-大脑信号轴破坏患者代谢平衡,加剧全身炎症反应,并通过免疫代谢失调,导致功能性β细胞丧失和血糖升高[52]。减重代谢手术后患者脂肪组织减少,胰高糖素样肽-1水平上升会上调位于成人锁骨脂肪库中少量残余棕色脂肪代谢活性,诱导白色脂肪组织褐化为棕色脂肪组织,从而改善代谢状态并缓解糖尿病[53, 54]。
已有研究探讨减重代谢手术治疗肥胖症和缓解糖尿病的机制,包括:减轻体质量、脂肪含量,影响激素水平、脂肪因子、棕色脂肪组织、GDF15、外泌体、胆汁酸、支链氨基酸、肠道菌群、大脑功能和食物偏好等多种因素[55]。但是,上述影响因素不能完全解释手术作用机理,需要更多研究以分析其如何相互交叉、重叠并相互作用,最终评估手术的利弊和潜在机制,从而为开发减重药物提供思路。
1型糖尿病患者的肥胖症患病率呈上升趋势,虽然减重代谢手术在2型糖尿病中的治疗效果已获得认可,但对于1型糖尿病的临床证据十分有限。
1项纳入27篇临床研究的荟萃分析研究结果显示:肥胖症合并1型糖尿病患者行减重代谢手术后可获得显著体质量降低,潜在合并症和胰岛素需求量减少,但血糖水平通常不会改善[56]。另1项纳入30篇临床研究报告的荟萃分析研究结果显示:肥胖症合并1型糖尿病患者行减重代谢手术后未发现糖化血红蛋白显著变化,但高血压和心血管疾病等合并症减少[57]。1项纳入149例肥胖症合并1型糖尿病患者的多中心临床研究结果显示:减重代谢手术后患者胰岛素需求量减少,22%的患者胰岛素需求量恢复至正常人水平[58]。因此,肥胖症合并1型糖尿病患者在胰岛素治疗后体质量增加导致胰岛素抵抗增加,从而出现与肥胖症相关,与2型糖尿病类似的“双重糖尿病”(同时存在胰岛素抵抗及胰腺β细胞功能缺陷)。这类患者通过减重代谢手术可缓解胰岛素抵抗,同时可通过胰高糖素样肽-1介导的途径部分保留β细胞功能。但采用何种手术方式,应根据患者具体情况和术者手术技能个性化制订方案。
目前,我国减重代谢外科事业发展迅猛,建立能够准确预测术后糖尿病缓解的评分系统,从而筛选出最大获益人群进行手术干预是一项重要工作。减重代谢手术对糖尿病的缓解机制较为复杂,仍需更多的临床和实验研究进行探索。具体手术方式的选择,应在严格随访支持下,合理选择更能缓解代谢问题的旁路手术,而不应一味追求短期效果的袖状胃切除术,并同时谨慎开展探索性手术。笔者期望:我国减重代谢外科在科学指导下开展高水平、多中心的临床与基础研究,指导学科健康发展,为患者提供更多帮助。
王兵, 刘雁军. 减重代谢手术在糖尿病治疗中的应用[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(8): 981-986. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230713-00408.
所有作者均声明不存在利益冲突





















