神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是起源于全身神经内分泌细胞，能够分泌肽类激素及生物活性胺的一类实体肿瘤，约70%原发于胃、肠、胰等消化器官，即胃肠胰NENs（gastroenteropancreatic NENs，GEP-NENs）^［1］。既往认为NENs是罕见病，但近40年来其发病率持续上升，2016年美国NENs发病率约为8.4/10万，较40年前增长近8倍^［2］。GEP-NENs包括高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），G1、G2级NET恶性程度相对低，无转移患者的总生存期（OS）可达30年^［3］。然而，28%~77%的NENs患者在病程中发生NENs肝转移（NENs liver metastases，NENLM），中位总生存期（median overall survival，mOS）可急剧缩短至5~57个月，是患者预后不良的因素之一^{［4, 5, 6］}。除极少数低、中级别NENLM符合根治性切除术或减瘤术适应证外，大多数患者需接受肝脏局部治疗和全身治疗^{［7, 8］}。肝导向疗法包括射频消融、动脉栓塞术（transarterial embolization，TAE）、动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）以及放射性栓塞术（transarterial radioembolization，TARE）。射频消融常无法完全消融>3 cm的肝转移灶，限制了其临床应用^{［9, 10］}。尚无临床试验支持TACE、TARE在治疗NENLM的患者时较TAE具有明显优势，且TACE的化疗药物选择无统一标准，TARE费用昂贵，故目前仍以TAE临床应用最多^［11］。但因NENs发病率低，患者分散，国内对于TAE治疗NENLM的研究报道较少。本研究基于单中心的NENLM患者数据，在评估TAE疗效及安全性的基础上，进一步分析患者预后及影响因素，探讨TAE在NENLM患者综合治疗中的价值。

NENs发病率逐年升高，但临床仍少见，且大多是非功能性的，不易早期诊断与治疗。分别有21%、30%、50%的G1、G2、G3级患者在初诊时即已发生肝转移^{［4，19, 20］}，本研究中，发生肝转移的患者占71.8%。肝转移是影响NENs患者预后的重要危险因素，不伴肝转移的患者5年生存率为75%~99%，远高于NENLM患者的13%~54%^［8］。仅约10%的NENLM患者为低级别分化，有条件接受肝切除手术^［21］，其余NENLM为中高级别，肝转移瘤呈Ⅱ型及Ⅲ型分布，治疗手段匮乏。

TAE、TACE、TARE作为目前三种主要的介入方式，栓塞介质有所差异。TACE的栓塞剂中混合了铂类、多柔比星、丝裂霉素或链脲霉素等一种或多种细胞毒性抗肿瘤药物；TARE则是将嵌入了放射性粒子钇-90（yttrium-90，90Y）或钬-166（holmium-166，166Ho）的陶瓷、玻璃或树脂聚合物小微球选择性注入肿瘤供血动脉，达到近距离放射的目的。在一项纳入了101个研究的荟萃分析中，接受TARE、TAE、TACE治疗的NENLM患者症状缓解率分别为77.4%、60.0%、47.2%，而三者生存结局间的差异无统计学意义^［11］。但相较于TACE和TARE，TAE不良反应较轻，患者耐受性更高，几乎无长期毒性，所以目前临床实践中仍较多应用TAE治疗。

TAE能迅速降低NENLM患者肝转移瘤的负荷，临床疗效确切。国外多项研究报道，NENLM患者TAE术后症状改善率达80%~91%，DCR达77%~100%，mOS为24~44个月^{［22, 23, 24, 25, 26］}。本研究中39例患者DCR为76.9%，mOS为37.3个月。TAE的主要栓塞材料有碘油、微球、聚乙烯醇颗粒、明胶海绵颗粒，在栓塞剂粒径的选择上，Zener等^［26］报道，相较于直径>100 μm的颗粒，≤100 μm的小粒径固体栓塞剂在提高客观反应率的同时，并不增加并发症的发生率。小颗粒介质固然栓塞更加充分，但一次性大量注入可增加肺栓塞风险^［27］。故出于安全考虑，本研究采用100~300 μm的栓塞微球。

大多数患者对TAE治疗耐受性良好。既往研究报道的术后不良反应主要是栓塞后综合征，但仍需警惕个别患者发生肝脓肿、胆囊坏死、肠缺血和肝功能不全的可能^{［22，26，28, 29］}。此外，在治疗功能性NENs时还可能发生类癌综合征（carcinoid syndrome，CS），甚至发生类癌危象，严重时危及生命^［30］。本研究中1例患者肝转移灶靠近胆囊动脉，在TAE治疗后发生胆囊动脉异位栓塞，诱发急性胆囊炎，经积极治疗后好转出院；因研究中TAE术前术后均静脉使用短效SSA，故治疗中并未发生类癌危象。

多因素Cox回归分析显示联合长效SSA治疗是NENLM患者OS的预测因素，联合长效SSA治疗的患者mOS较未联合治疗患者延长（P=0.001）。SSA是最常用的控制CS的药物，而Rinke等^［31］的研究肯定了长效奥曲肽对于高分化转移性NENs的抗肿瘤增殖作用。目前有关TAE及长效SSA联合治疗NENLM的研究较少，TAE局部抗肿瘤增殖作用与SSA全身作用协同，或能更好控制NENLM进展。TAE通过阻塞肝动脉分支使富血供肿瘤缺血缺氧，而大部分NENLM血供丰富，理论上对治疗更加敏感^［15］。Marrache等^［32］报道增强CT表现为动脉期强化的NENLM在介入治疗后可获得更好的疗效。Liu等^［33］对50例接受介入治疗的NENLM患者进行了生存分析，发现肿瘤血供与患者生存获益呈正相关。本研究中，虽然27例（69.2%）NENLM为富血供型，但富血供与乏血供NENLM患者mOS间的差异无统计学意义，这可能与样本量较少相关。国内学者也有研究指出，TAE对乏血供型NENLM同样疗效显著，ORR为66.7%~85.7%，DCR为92.9%^［34］。

本研究存在一定局限性。首先，作为单中心回顾性分析，样本量较少，可能导致结果存在偏倚；其次，NENs异质性高，而本研究纳入的NENLM患者大多为G1、G2级，G3级NET及NEC患者的临床诊治有待进一步探讨。

综上，TAE是NENLM患者综合治疗中的重要手段，对于晚期不能手术切除的NENLM患者，TAE安全可行，创伤较小的同时能有效降低肝转移瘤负荷。对于低中级别NENLM患者，TAE联合长效SSA治疗使患者生存获益。未来还需要更大规模的临床病例以及更长的随访时间进一步探讨TAE及其联合全身治疗在NENLM患者多学科治疗中的价值。