胆囊癌皮肤转移在临床上比较少见，而头皮转移更是极为罕见，目前已发表的文献报道仅有6例。本文记录了1例59岁男性患者以头皮结节就诊，经过全面检查后诊断为胆囊癌头皮转移、多发淋巴结转移、肝脏转移和腹腔积液。患者接受了包括静脉化疗、腹腔灌注化疗及最佳支持治疗，最终生存期为3个月。这是目前文献报道的第3例以头皮转移作为首发症状的胆囊癌患者。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
胆囊癌是全球最常见的胆道系统恶性肿瘤，占全球每年新发恶性肿瘤病例数的1.2%和恶性肿瘤死亡病例数的1.7% ［1］。胆囊癌较常见的远处转移部位是肝脏和腹膜，而脑、骨、脊柱、皮肤等属于少见转移部位［2］。相对而言，胆囊癌皮肤转移比较少见，头皮转移更为罕见，仅有个案报道。本文报道1例以头皮转移为首发症状的胆囊癌患者治疗结果并结合文献总结分析胆囊癌头皮转移患者的临床特点。
患者男，59岁，主诉“左侧头皮结节1个月，腹痛半个月”于外院就诊。1个月前患者左侧颞部头皮出现1个约0.5 cm×0.5 cm大小皮下结节，无压痛，局部皮肤无破溃，未在意。半个月前出现上腹疼痛，无恶心、呕吐、反酸、嗳气等不适。外院行B超及CT提示：胆囊占位伴有肝内多发结节。随后因腹痛加重就诊于本院。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压80/50 mmHg。美国东部肿瘤协作组评分2分，疼痛数字评分法评分5分。全身皮肤黏膜无黄染，双侧腋窝可触及多个肿大淋巴结，以左侧为著，直径最大2 cm×2 cm，融合成团，无压痛。头皮左侧颞区可见1.0 cm×1.0 cm大小结节（图1），表面发红，质韧如鼻尖，无压痛。腹壁皮下可触及多个大小不等结节，最大2 cm×2 cm，质地韧，无压痛，与周围组织分界清楚。上腹部轻度压痛，无反跳痛，腹肌稍紧张。墨菲征阴性。肝脏肋下2 cm，剑突下未触及，质地硬如额头，压痛阳性。移动性浊音阳性，听诊肠鸣音微弱，双下肢无水肿。
入院后完善相关检查，血常规未见明显异常。肝功能提示低蛋白血症及部分转氨酶升高：血清白蛋白 29.9 g/L，丙氨酸氨基转移酶 86 U/L，碱性磷酸酶 207 U/L，谷氨酰胺转肽酶 151 U/L，乳酸脱氢酶 268 U/L。肾功能结果正常。电解质提示轻度低钠血症：血钠 131.8 mmol/L。肿瘤标志物：癌胚抗原水平11.30 ng/ml，糖类抗原19-9水平27.18 U/ml。胸腹部CT提示：胆囊癌侵及肝脏伴有肝脏多发转移，腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，腹膜转移，腹壁转移，双腋窝、纵隔、右肺门及右侧颈根部多发淋巴结转移，左侧胸腔少量积液，少量腹水（图2）。
排除禁忌后行左侧头皮结节切除活检术及肝转移瘤穿刺活检。病理报告提示：左侧头皮转移性腺癌；肝脏穿刺组织低分化腺癌，倾向胆囊癌转移；免疫组化：CK8/18（+）、CK5/6（+）、p63（-）、CK7（-）、Glypican（-）、Hep（-）、MOC31（-）、CK20（-）、Ki-67（+约55%）（图3）。结合病史，明确诊断为胆囊癌（腺癌，cT4NxM1期，Ⅳ期），肝转移（多发），皮下转移（头皮、腹壁），淋巴结转移（腋窝、纵隔、颈部、腹腔及腹膜后），腹腔积液。确诊后给予止痛、营养支持治疗，腹腔穿刺引流腹水及腹腔灌注化疗，静脉给予吉西他滨化疗2个周期，疗效评价病情进展。调整治疗方案给予多西他赛联合顺铂静脉化疗1个周期，继续腹腔灌注治疗，但疗效欠佳。此后患者出现不全性肠梗阻、发热、口腔真菌感染等并发症，最终死于循环衰竭，从发病到死亡生存期共3个月。
早期研究发现，癌症患者中皮肤转移发生率为5.0%，以皮肤转移作为首发症状者比例仅占0.8% ［3］。不同部位皮肤转移的发生率有所不同，胸部（30.3%）、腹部（20.0%）、头皮（12.6%）最常被累及［4］。皮肤转移通常表现为孤立的无痛性结节，临床表现类似良性结节，倾向于发生在原发肿瘤附近［4］。头皮转移癌位居头皮恶性肿瘤第3位（12.8%），仅次于头皮基底细胞癌和鳞癌［5］。头皮转移癌常见于肺癌（23.53%）、结肠癌（11.76%）、肝癌（7.84%）、乳腺癌（7.84%）等［5］。
胆囊癌淋巴结转移较为常见，发生率为54%~64%［6］。内脏转移率各有不同，其中肝脏66%、肺15%、骨9%、心脏6%、胰腺5%、肾脏5%、肾上腺5%、卵巢4%、结肠3%和脑2%［7］。但胆囊癌头皮转移极为罕见，文献报道的仅有6例［8, 9, 10, 11, 12, 13］，其临床特点如表1所示。
文献报道与本研究的胆囊癌头皮转移病例临床特点
文献报道与本研究的胆囊癌头皮转移病例临床特点
| 序号 | 年龄 | 性别 | 头皮病灶 | 病理类型 | 其他受累组织和器官 | 头皮转移后生存期 | 文献来源 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 49岁 | 女 | 孤立，8 cm×8 cm，部分结节状，坚硬，无痛，位于右侧头顶部 | 腺癌 | 颅骨、腹腔淋巴结 | >22 个月 | Pandey等 ［8］ |
| 2 | 38岁 | 男 | 多发，红色，丘疹、斑块和结节，位于面部和额部皮肤 | 腺癌（印戒细胞癌） | 颊部皮肤、肛周、脊柱和眼眶骨 | >20 个月 | Krunic等［9］ |
| 3 | 70岁 | 男 | 多发，红色，直径0.5~1 cm结节，头顶部 | 腺癌 | 肝脏，肩胛间区、下颌下皮肤 | 4个月 | Tanriverdi等［10］ |
| 4 | 58岁 | 女 | 孤立，2 cm×2 cm，坚硬，固定，无痛，结节，位于右侧前额 | 腺癌 | 肝脏、十二指肠、幽门 | 6 个月 | Zheng等［11］ |
| 5 | 50岁 | 女 | 孤立，4 cm×4 cm，中心凸起，坚硬，无痛，位于左侧颞部 | 腺癌 | 颅骨、右侧髂骨 | 失访 | Gupta等 ［12］ |
| 6 | 40岁 | 女 | 多发，最大3 cm×2 cm，质硬，物压痛 | 巨细胞癌 | 颈部、左乳皮肤，肝脏，腋窝、腹腔及盆腔淋巴结 | 未提供 | Anjali等 ［13］ |
| 7 | 59岁 | 男 | 孤立，红色，1 cm×1 cm，质硬，无压痛，位于左侧颞部 | 腺癌 | 腹壁皮肤、肝脏、腋窝淋巴结、腹膜 | 3个月 | 本文病例 |
本例患者以头皮转移为首发症状，既往文献仅有2例报道［8，12］。既往报道的2例患者均为女性，以头皮肿物作为首发症状，肿瘤均侵犯颅骨造成骨质破坏。而本例患者为中年男性，以头皮孤立结节作为首发临床表现，无颅骨破坏，消化道症状在头皮结节后才逐渐出现。既往2例患者无明显肝脏转移和腹水，本例患者入院检查除了头皮转移灶，还发现了腹壁皮下多发转移、多发淋巴结转移、多发肝转移、腹腔积液等，头皮转移瘤实际上作为全身多发转移的一个标志较早出现。
本例患者胆囊病灶无法切除，肝转移瘤穿刺活检诊断为转移性低分化腺癌，免疫组化提示肝脏源性标记物Glypican-3、Hepatocyte均为阴性，胃肠道标志物CK7和CK20均为阴性，胆道肿瘤标志物CK8/18和CK5/6阳性，考虑胆囊癌肝转移；同时头皮转移灶病理提示转移性腺癌，显微镜下与肝转移瘤病理切片比较形态相似，属于转移性腺癌，判断均来源于胆囊原发肿瘤。
目前胆囊癌头皮转移的发生机制未能阐明。传统理论把胆囊癌转移模式分为淋巴转移、血道转移、神经转移、腹膜转移、胆道转移和直接侵犯几种类型［14］。根据“种子与土壤”学说，头皮血供丰富，可能为胆囊癌细胞提供了适合生长的微环境。还有一些研究从解剖结构出发，认为脊椎的静脉丛无静脉瓣，且与颅内静脉窦和部分胸腹部和盆腔的静脉有交通支，可能导致头皮转移的发生［15, 16］。另外，表皮和真皮分泌的细胞因子与肿瘤细胞间的相互作用可能与头皮转移有关［4］。随着研究深入，研究者们又提出了“克隆扩张”和“罕见突变模型”两种理论来解释肿瘤皮肤转移［17］。“克隆扩张”理论认为，不同生物学特性的肿瘤细胞通过类似于达尔文自然选择的竞争，形成转移性克隆，同时伴随着癌基因的扩增和抑癌基因的失活；原发肿瘤内转移性克隆逐渐在生长和扩增方面占有优势，最后形成皮肤转移瘤。“罕见突变模型”理论认为，肿瘤细胞转移源于原发肿瘤内部发生罕见的、高侵袭性的转移性变异，导致转移性肿瘤细胞的出现，进而促进皮肤转移。
皮肤转移一般被认为预示着肿瘤恶性程度高、预后差。尸检发现大部分皮肤转移癌患者（73.8%）在皮肤转移同时或肿瘤发展过程中可伴有远处转移（骨、肺、肝脏等）［7］。皮肤转移癌患者中位生存期为7.98个月，1、3、5、10年累计生存率分别为36%、23%、18%、3%［7］。已经报道的6例胆囊癌头皮转移的患者生存期也有所不同（表1），主要差别在于头皮转移时其他部位的转移情况不同。肝转移、腹膜转移的患者预后明显差于骨转移和淋巴结转移患者，另外，抗肿瘤治疗的疗效与患者的依从性也对生存期有一定影响。
总之，胆囊癌头皮转移临床上极为罕见，往往预示着疾病广泛转移且预后不良。如果肿瘤患者出现头皮结节时，临床医师不能忽略其来源于胆囊癌的可能性，需要对头皮结节进行活检明确病理，并且给予全面系统的检查；合理地安排抗肿瘤治疗可能延长患者的生存期，提高生活质量。
郑琪, 李倩, 赵征, 等. 以头皮转移为首发症状的胆囊癌：个案报道与文献回顾[J]. 中华转移性肿瘤杂志, 2023, 6(3): 276-279. DOI: 10.3760/cma.j.cn101548-20220210-00012.
利益冲突所有作者声明无利益冲突
