综述
非小细胞肺癌中奥希替尼耐药机制及应对策略的研究进展
肿瘤研究与临床, 2023,35(9) : 717-720. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20230112-00027
摘要

奥希替尼作为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),在携带EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的靶向治疗中取得了显著的临床效益,但其耐药不可避免。为了应对奥希替尼的药物抵抗,新一代靶向药物的研发及相应的治疗策略也在发展中,并有部分已进入临床试验。文章主要对奥希替尼的耐药机制及其耐药后治疗策略的研究进展进行综述。

引用本文: 朱自芳, 孙龙华, 李晓蕾, 等.  非小细胞肺癌中奥希替尼耐药机制及应对策略的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2023, 35(9) : 717-720. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20230112-00027.
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全球每年大约有200万人被诊断为肺癌,且约有176万人死于肺癌,其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。NSCLC的传统治疗方式为手术治疗和术后辅助治疗,但预后都不理想[2]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗NSCLC的重要靶向药物,奥希替尼是其第三代临床用药,在NSCLC中的临床疗效也令人鼓舞,但随之而来的耐药问题不可避免。现对奥希替尼药物抵抗机制研究结果以及应对策略进行综述,以期为NSCLC靶向治疗研究提供新的思路。

1 EGFR-TKI
1.1 表皮生长因子受体(EGFR)

EGFR信号通路在细胞增殖、迁移和分化等生理过程中发挥重要作用,是NSCLC治疗中的重要靶点。EGFR突变可持续激活此信号通路,加速细胞的生长,诱导NSCLC。NSCLC中最常见的EGFR激活突变类型为第19号外显子缺失(ex19del)和第21号外显子突变(L858R)[3]。EGFR基因总突变频率在世界范围内差异很大,在亚洲患者中约为50%,而在欧美患者中仅10%~15%[4]

1.2 第一代和第二代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI的代表药物为吉非替尼和厄洛替尼,对携带EGFR敏感突变(EGFRm)的NSCLC患者治疗有效。耐药机制包括EGFR的二次突变、旁路信号通路的激活、表型或组织学的转变等,其中EGFR T790M突变约占60%,虽然第二代EGFR-TKI阿法替尼和达可替尼预计可以克服T790M突变,但剂量限制性毒性限制了其临床使用[5]

1.3 第三代EGFR-TKI奥希替尼

奥希替尼是为克服EGFR T790M耐药突变而研发的第三代EGFR靶向药物,主要针对EGFRm和T790M突变,同时对ex19del和L858R也有抑制活性的作用[6]。奥希替尼从开始研发到获批用于临床仅用了两年半的时间。Ⅰ期AURA研究证明了奥希替尼对T790M突变阳性患者有显著治疗优势[7]。Ⅱ期AURA研究进一步证实了奥希替尼在T790M突变的NSCLC患者中具有良好的临床疗效和较小的不良反应[8]。Ⅲ期AURA研究结果表明,相对于含铂双药化疗,奥希替尼对EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变NSCLC患者具有更好的临床疗效[9]。FLAURA我国研究的数据显示,奥希替尼一线治疗EGFRm晚期NSCLC优于吉非替尼或厄洛替尼[10]。ADAURA研究证明了奥希替尼用作携带EGFRm的NSCLC患者肿瘤切除术后的辅助治疗可延长患者的无病生存(DFS)期[11]。上述研究结果都为奥希替尼临床应用提供了数据支持。

2 奥希替尼的耐药机制
2.1 依赖于EGFR的耐药机制

依赖于EGFR的耐药机制主要与奥希替尼特异性靶点EGFR本身的改变有关。EGFR C797S突变是EGFR第20号外显子上第797位点的半胱氨酸转变为丝氨酸的一个点突变,是奥希替尼EGFR依赖性耐药机制中最主要的获得性耐药机制。C797S突变可分为顺式C797S/T790M突变(在同一等位基因上)、反式C797S/T790M突变(在不同的等位基因上)、单独C797S突变而无T790M突变以及与其他耐药机制共发生的情况[3]。T790M突变量在奥希替尼使用后消减是奥希替尼耐药的原因之一,与保留T790M突变的患者相比,T790M突变消减的患者对奥希替尼具有更高的抗性[12]。L718Q突变[13]、L792突变[14]、G796D突变及G724S突变[3]等罕见的EGFR突变也与奥希替尼耐药相关。

2.2 非EGFR依赖性机制

非EGFR依赖性耐药机制通常伴随EGFR旁路或下游信号通路的异常激活、组织学的转变、肿瘤调控基因的异常表达以及肿瘤微环境等。

2.2.1 下游或旁路信号通路的激活

EGFR下游或旁路信号通路异常激活时,癌细胞不再依赖于EGFR,对特定分子的依赖性转变使奥希替尼对特异性靶点EGFR的抑制失去抗肿瘤细胞增殖作用。KRAS基因改变是NSCLC中最常见的驱动突变,占20%~30%[15],同BRAF突变[15]都能激活RAS-MAPK信号通路。致癌驱动因子PIK3CA、肿瘤抑制基因PTEN、HER3基因等对PI3K-AKT通路有调控作用。原癌基因MET扩增是最常见的旁路激活机制,也是仅次于C797S突变的第二大常见耐药机制,通过激活ErbB3或PI3K-AKT信号通路发挥作用[16]。HER2属于表皮生长因子受体家族,通过与EGFR形成二聚体激活下游信号通路,HER2基因改变在肺腺癌中约占4%[17];IGF1R、FGFR和AXL等EGFR旁路分子扩增可激活下游细胞增殖信号通路[18]。当上述信号通路被异常激活后,癌细胞可绕过EGFR通过其他通路进行增殖从而逃避奥希替尼的药物压力。

2.2.2 肿瘤相关基因突变

TP53是人类癌症中最常见的突变基因之一,错义突变是NSCLC中最主要的突变类型。在NSCLC中,TP53基因丢失可加快其他获得性耐药的进程,TP53基因突变可增加肿瘤突变负荷并降低生存预后[19]。BIM具有促进凋亡的作用,奥希替尼在BIM缺失的患者中效果欠佳[18]。在奥希替尼获得性耐药患者中c-myc表达水平升高[20]。肿瘤调控基因的异常表达参与肿瘤发生、发展及耐药过程,检测这些基因对NSCLC的治疗具有重大意义。

2.2.3 获得性基因融合

基因融合是实体肿瘤起始及进展过程中的常见事件,也是靶向治疗过程中产生获得性抗性的一个分子机制。RET基因重排在NSCLC中占1%~2%[15],在奥希替尼治疗进展后的NSCLC患者中检出率高于第一、二代EGFR-TKI治疗的患者[21]。有研究发现,在一线或二线奥希替尼治疗后还可检测到EML4-ALK、AGK-BRAF、RET-RUFY1、TACC-FGFR3、DLG1-BRAF等多种融合基因[22]。这些都揭示了基因融合在奥希替尼耐药过程的作用。

2.2.4 其他

向小细胞肺癌(SCLC)转化常出现在奥希替尼耐药患者中,通常伴随RB1及TP53基因的突变或丢失,但也有学者发现部分向SCLC转化的亚型当中保留了RB1[23]。获得性奥希替尼耐药的NSCLC细胞亦可表现出上皮-间充质转化(EMT)特征以及鳞状细胞癌转化[18,24]。除上述几种组织学转变情况外,获得性细胞周期转换也可增加肿瘤对奥希替尼的抗性,降低患者生存预后,较常见的有CDK4/6扩增、CCNE/D扩增和CDKN2A扩增等[18,25]

3 奥希替尼耐药后的治疗策略
3.1 EGFR-TKI

由于肿瘤存在异质性,在疾病进展后仍有部分患者对第一、二代EGFR-TKI敏感,如G724S突变[3]、C797S单突变、C797S反式突变及T790M突变消减[18]等。第四代EGFR-TKI EAI045与西妥昔单抗联合可抑制L858R/ T790M/ C797S三重突变型肺癌[18]

3.2 联合用药减缓奥希替尼耐药的进程

MET扩增常与EGFR突变共存,联合使用EGFR-TKI和MET抑制剂是克服耐药的有效方法[14]。奥希替尼联合化疗药物培美曲塞或顺铂可显著抑制肿瘤细胞生长并延缓在小鼠模型中耐药的发生,中枢神经系统病变也可以在奥希替尼与化疗联合的方法下得到良好控制[26,27]。在临床前研究中,奥希替尼联合放疗比单治疗表现出更好的疗效[28]。最近一项研究发现奥希替尼和DNA PKCs(DNA修复通路的关键蛋白)抑制剂联合可提高NSCLC耐药细胞对奥希替尼的敏感性[29]。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)依赖性通路的失调在NSCLC中很常见,CDK4/6是癌症治疗的关键靶点,CDK4/6抑制剂哌柏西利与奥希替尼联合使用可协同降低奥希替尼耐药肺癌细胞的生存率[25]。MEK或ERK抑制剂[30]、抗血管生成药[31]、AXL抑制剂[18]、HER3抑制剂、RET抑制剂及IGFR/IGF抑制剂[14]等与奥希替尼联合也表现出较好的肿瘤抑制作用。

3.3 其他有效治疗

免疫治疗是近几年兴起的治疗手段,免疫抑制分子程序性死亡受体配体1(PD-L1)与程序性死亡受体1(PD-1)结合可抑制T细胞的免疫杀伤功能,而肿瘤细胞能够激活PD-1/PD-L1信号通路实现免疫逃逸[32]。PD-1/PD-L1单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路来激活免疫系统达到抗肿瘤的作用[33]。有研究发现,靶向FGFR可克服EMT介导的EGFR-TKI耐药[18],阿来替尼和劳拉替尼可通过下调EMT来抑制NSCLC的转移[34]。对于晚期及复发的NSCLC、转化为SCLC以及耐药机制不明的患者,化疗仍然是主要的治疗方法[18]。HSP-90抑制剂对EGFR扩增介导的第三代EGFR-TKI耐药有一定疗效[35]。波奇替尼及鲁奈司匹[36]、舒沃替尼[37]对克服第20号外显子插入有效。

4 总结与展望

虽然很多新型的靶向药物在临床前试验中显示出较好的抗肿瘤活性,但由于缺乏临床证据及存在不良反应,限制了其临床使用。EGFR-TKI与其他药物的联合使用一直是探索的方向之一,在前临床研究中表现出明显的疗效,为NSCLC治疗提供了基础。近期美国研究团队根据结构和功能将EGFR突变分成4种不同的亚型,这种新的分类方法比传统的基于外显子的分型能更好预测药物敏感性和患者预后[38]。其次,研发变构抑制剂、EGFR降解剂、抗体偶联药物、多靶点抑制剂以及靶向蛋白降解技术等都为克服奥希替尼耐药提供了新的方向[39]

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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