早产是影响新生儿健康的全球性问题，也是新生儿期发生疾病和死亡的主要原因。双胎儿的早产率显著高于单胎儿，出生体重明显低于单胎儿，是新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的重点关注对象。随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的开展及普及，双胎及多胎妊娠率明显上升。此外，生育年龄的升高也是导致多胎妊娠率增加的另一个因素。不论是单胎还是双胎，不论受孕方式如何，小胎龄早产儿因各器官、系统发育不成熟，存活下来往往伴随各种并发症，如新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）和早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）等，上述并发症对早产儿短期和长期的生活质量均有直接影响，故本文对新生儿的早产率、早产儿的死亡率、早产儿的临床结局以及早产的高危因素4个方面进行综述。

2012年世界卫生组织发布的《早产儿全球报告》显示，全球每年大约有1 500万名早产儿出生，每10个新生儿中就有1个以上的早产儿，我国每年新增早产儿数量位居全球第二位。2014年全球早产率约为10.6%，85%的早产儿为胎龄34~36周的晚期早产儿^［1］。2012—2018年我国整体早产率由5.9%上升到6.4%，多胎妊娠早产率从46.8%增加到52.7%^{［2, 3］}。2015年以来，美国早产率连续5年上升，2019年高达10.23%，2018年双胎出生率为每1 000名新生儿中有32.6对^{［4, 5］}。一项来自29个国家的横断面研究显示，与单胎妊娠相比，双胎妊娠有较高的早产率（37.1%）^［6］。我国妇幼保健协会双胎妊娠专业委员会对2019年不同地区、不同级别的64家医疗单位的统计表明，双胎妊娠率为3.69%，双胎早产约占双胎妊娠的58.71%，特别是单绒毛膜（monochorionic，MC）双胎儿，与各个胎龄段的早产均显著相关^［7］。由此可见，我国早产率虽然逐年缓慢增加，但仍处于世界平均水平。另外，由于庞大的人口基数和如今开放的“三孩政策”，我国的早产儿数量仍然不可低估。

早产是儿童死亡的主要原因，占5岁以下儿童死亡总数的18%，占新生儿死亡总数的35%^［8］。早产儿胎龄越小，死亡率越高，瑞典1992—2016年出生的早产儿死亡率统计显示，不同胎龄间差异较大，从胎龄36周的0.2%到胎龄22周的76.5%不等^［9］。2009—2018年，来自我国5岁以下儿童死亡率监测系统的数据显示，在东部、中部和西部地区，分别有51.3%、42.0%和44.5%的死亡新生儿是早产儿，其中60.1%、64.1%和69.5%的主要死亡原因为发育不成熟^［10］。

与单胎早产儿相比，双胎早产儿面临更高的死亡风险和更复杂的临床问题，尤其是MC双胎。一项纳入了25项研究的荟萃分析显示，单、双胎宫内死亡发生率分别为2.5%和3.8%，MC双胎妊娠中胎儿丢失的总体发生率约为6%，绝大多数发生在妊娠30周之前^［11］。在双绒毛膜（dichorionic，DC）双胎中较小的胎儿死亡风险更高，而在MC双胎中两者死亡风险相当，但除外出生体重差异≥20%的情况^［12］。有证据表明，MC双胎的宫内死亡风险（13.2%）比DC双胎（5.2%）高^{［13, 14］}，死亡率几乎是总体双胎的2倍，是单胎的4倍^［15］。此外，双胎输血综合征是MC双胎最严重的并发症之一，发病率为9%~15%，如未干预，胎儿流产率为11.0%，宫内死亡、新生儿期死亡和围生期死亡的发生率分别为25.2%、12.2%和31.2%，并发早产的比例高达50.5%^［16］。上述研究表明，早产儿特别是双胎早产儿的死亡风险较高且不容乐观。

小胎龄早产儿在生后短期内可能发生严重并发症，需要在NICU监护和进一步治疗。Ward和Caughey^［17］纳入143 891名单胎儿和22 003名双胎儿的回顾性研究中，胎龄34周的双胎儿IVH、NEC、RDS和脓毒症发生率显著高于单胎儿，胎龄34~36周的双胎RDS风险持续增加。双胎早产儿中女性双胎发生死亡及各种新生儿疾病的风险比男性双胎低，异性双胎比同性双胎风险低^［18］。双胎中往往第2个婴儿的状况更差，更可能出现低Apgar评分、低出生体重、早期死亡、入住NICU等不良结局^［6］。

1.低出生体重：随着ART的开展和普及，早产及低出生体重的发生率随着胚胎移植数量的增多而增加。来自不同国家的359所医疗机构的双胎中，第1个婴儿为低出生体重儿的发生率为53.2%，第2个婴儿为61.1%^［6］。MC双胎是低出生体重儿的独立危险因素。研究显示，MC双胎与DC双胎的平均出生体重都低于正常标准，前者出生体重不一致的风险高于后者，双胎出生体重差别越大，胎儿宫内死亡的风险越高^{［13，19］}。女性双胎出生体重标准差显著低于男性双胎，异性双胎中女婴也低于男婴；此外，异性双胎中的女婴出生体重标准差低于女性双胎中的女婴，且多为小于胎龄儿，男性则高于男性双胎中的男婴^［20］。

2.出生后窒息：大量研究表明，出生体重是窒息的独立预测因子，出生体重越低，发生新生儿窒息的可能性越大，双胎的出生体重普遍低于单胎，故生后窒息的风险更高。国内一项纳入5 337对双胎的回顾性多中心横断面研究显示，13.5%的双胎有窒息史，分别有9.35%和4.16%的双胎为中度和重度窒息，其中极低出生体重双胎窒息率最高（64.8%），出生体重为2 500~3 000 g的双胎窒息发生率最低（3.6%），可见出生体重增加与窒息风险降低密切相关^［21］。

除出生体重外，MC双胎特有的并发症，如双胎输血综合征、选择性胎儿生长受限、双胎贫血-红细胞增多序列征等也是窒息的危险因素。一项单中心回顾性研究报道，双胎活产新生儿窒息发生率为5.2%，明显高于新生儿总体窒息发生率；矫正胎龄、性别、出生体重后的多因素分析发现，双胎特有并发症是双胎新生儿窒息的危险因素^{［14，22］}。荷兰MC双胎婴儿围产期窒息发生率约为4.0%，其发生常与胎盘中双胎血管吻合口急性出血引起的严重贫血有关^［23］。芬兰在1987—2014年间，共有46 363对活产双胎和633对死产双胎，双胎中第2个婴儿发生窒息、需用抗生素和入住NICU更为常见^［24］。

3.新生儿期呼吸系统疾病：加拿大新生儿数据库资料显示，早产同卵双胎中第2个婴儿比第1个婴儿的体重普遍更低，RDS发生率明显更高^［25］。但荷兰2002—2013年的数据显示，同卵MC双胎中体重较大者的RDS发生率增加约1倍；体重较小者在子宫内的不良生长条件与RDS发生率降低有关，但其BPD发生率增加1倍以上，表明宫内生长受限影响胎儿的肺发育^{［26, 27］}。此外，双胎RDS、BPD等的发生也与性别有关，瑞典1996年1月至2007年12月的出生登记数据显示，胎龄<32周的双胎中，女性双胎RDS、气胸和BPD的风险低于男性双胎，异性双胎中男女婴之间没有差异；在胎龄32~36周的双胎中，女性双胎的短暂性呼吸急促风险低于男性双胎，异性双胎中的女婴发生RDS的风险比男婴低，BPD发生风险没有性别差异^［20］。Bricelj等^［28］也得出相似的结论，并认为分娩方式和出生先后顺序在特定胎龄对RDS的发生率有影响：在胎龄30~36周阴道分娩组中，RDS在第2个婴儿中更为常见；胎龄<30周剖宫产出生的双胎新生儿RDS发生率均显著增加。RDS发生风险还与新生儿感染有一定关联，韩国一项研究表明，单胎虽然暴露于羊膜内感染/炎症的风险更低，但比双胎更容易患RDS，其潜在机制尚不清楚，在双胎早产儿中，RDS风险的增加可能是由于较低的羊膜内感染/炎症暴露，而不是出生顺序^［29］。

除RDS外，其他严重呼吸系统疾病还包括BPD、呼吸衰竭、持续肺动脉高压等。Martinka等^［30］报道，晚期双胎早产儿生后72 h内需要呼吸支持的比例为16.5%，严重呼吸系统疾病发生率为8.9%，与晚期单胎早产儿无明显差异；胎龄34周的早产儿生后72 h内呼吸支持需求率是胎龄36周早产儿的4倍以上，胎龄35周的早产儿则是胎龄36周的2倍以上。

4.长期神经系统发育结局：脑性瘫痪（简称脑瘫）是与早产相关的严重神经系统发育障碍。一项荟萃分析显示，超早产儿的脑瘫发生率为14.6%，极早产儿的脑瘫发生率为6.2%，中期及晚期早产儿为0.7%^［31］。瑞典对2007—2018年胎龄24周前出生的儿童进行调查分析，脑瘫发生率为17%^［32］，由此可见，胎龄越小，脑瘫发生率越高。来自欧洲脑瘫监测数据网的资料显示，各国家早产儿脑瘫发生率不等，从葡萄牙的7.5/1 000活产儿到克罗地亚的17.8/1 000活产儿^［33］。如果双胎中有一个脑瘫患儿，则另一个同胞婴儿脑瘫发生风险增加15.6倍^［34］。Sellier等^［35］的横断面研究发现，脑瘫发生率随着一次分娩中胎儿数量的增加而增加，每1 000对活产双胎中有6.5对发病，因而应该关注双胎早产儿发生脑瘫的潜在风险。

认知发育障碍在双胎早产儿中也较为常见，一项多中心前瞻性研究将119对出生体重不一致的双胎（其中24对MC双胎）与111对出生体重一致的双胎分组比较，在24~42月龄之间使用贝利量表评估，发现双胎出生体重差别≥20%时，体重较轻婴儿长期神经系统发育不良更加明显；而在胎龄<33周的婴儿中，胎龄对认知发育的不良影响比体重不一致更大^［36］。Swamy等^［37］报道，早产MC双胎在平均6.3岁时，出生体重较小者认知能力得分平均比出生体重较大者低3分，在个人单项测验中，数学和记忆能力也显著偏低；双胎中较重和较轻的儿童认知得分低于正常值1个标准差的比例分别为10%和17%，低于正常值2个标准差的比例分别为12%和6%。此外，其他神经系统发育障碍，如言语障碍、注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、视力障碍和听力障碍等也常发生于早产儿。

虽然一些证据表明双胎早产儿整体的神经系统发育不良结局风险更高，但也有研究认为双胎和单胎在脑瘫、认知和神经心理学结局方面大致相同，如Bodeau-Livinec等^［38］和Ylijoki等^［39］报道在存活5年后的单胎和双胎之间，脑瘫发生率没有明显差异。

国内多项回顾性研究显示，母亲的产前病理状况是造成早产的主要原因之一，包括绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、羊水量异常、子痫前期、妊娠期糖尿病、瘢痕子宫、双胎妊娠、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠合并内外科疾病等。

单胎与双胎早产相关高危因素中，自然早产和胎膜早破所占比例均位于前2位；与单胎早产相比，各个高危因素与双胎早产的关系更加密切，双胎发生早产的风险明显高于单胎^［40］。此外，ART也在一定程度上增加了双胎早产率，人工授精、体外受精-胚胎移植等高危因素也与双胎早产有关。美国疾控预防中心的卫生统计数据库中，2015—2017年期间有354 724例双胎儿，其中34 086例通过ART受孕，2015年、2016年和2017年ART活产双胎出生率分别为9.4%（n=11 200）、10.0%（n=11 866）和9.4%（n=11 020），14 736例通过促排卵/宫内人工授精受孕^［41］。关于受孕方式是否影响早产发生率仍存在争议，但多数国内外研究指出，试管婴儿与自然受孕儿具有相同的生存质量，多胎是ART的主要并发症，也是造成试管婴儿早产、低出生体重、新生儿窒息等不良结局的主要因素。

综上所述，不论是单胎还是双胎，早产都是导致胎儿出生后一系列临床问题的原因之一，需尽可能的预防和规避早产。对于早产儿来说，多种不良事件互为因果、共同作用，加重或导致各类疾病的发生，均可对患儿近期或远期结局产生影响。早产儿对新生儿疾病易感性高，病情进展快，结局往往更加复杂严重。因此，应提高警惕，做好预防及监测，关注早产儿，尤其是双胎早产儿，降低早产率，减少早产儿的发病率和死亡率是未来继续追求的长久目标。