线粒体糖尿病（mitochondrial diatetes mellitus，MDM）又名母系遗传糖尿病伴耳聋（maternally inherited diabetes and deafness，MIDD），是由线粒体基因（mtDNA）突变导致氧化磷酸化功能障碍，ATP产生不足而引起胰岛素分泌障碍所致的一种遗传性糖尿病^［1］，其患病率仅占中国成人糖尿病的0.6%~1.8%^［2］。MDM最早于1992年被国外van den Ouweland等^［3］和Ballinger等^［4］首次提出并进行报道，随后3年，我国项坤三等^［5］也报道了中国第1例MDM及其家系。MDM典型表现为糖尿病、听力障碍及母系遗传，但由于线粒体基因突变具有高度异质性，相同基因突变的个体往往表现出不同的临床表型，因此MDM极易被误诊为1型糖尿病或2型糖尿病，从而影响疾病的治疗与预后。我们现报道1例院外误诊为2型糖尿病的MDM患者，探讨其临床表现及诊治经过，并结合文献复习总结其临床特征，以提高临床医师对该病的认识。

患者　男，51岁，以“发现血糖升高16年，伴双耳听力下降3年”入院。16年前患者因阑尾炎就诊于外院，查血糖明显升高，诊断为2型糖尿病，口服二甲双胍（0.25 g，3次/d）和阿卡波糖（50 mg，3次/d）降糖治疗。8年前因血糖控制不佳调整为门冬胰岛素30早晚餐前皮下注射治疗，具体剂量不详。3年前患者出现双耳听力下降，曾多次院外就诊考虑为神经性耳聋，未治疗。近期患者因出现多饮、多尿、体重下降（约10 kg），同时偶有心悸、大汗，末梢血糖多为3~4 mmol/L入住我科。既往史：16年前因阑尾炎于外院行手术治疗。婚育史：适龄结婚，育有1子，体健。个人史：无特殊。家族史：父母已逝，具体原因不详；有一姐姐，60余岁患糖尿病及双耳听力障碍，目前予门冬胰岛素30早晚餐前各8 U皮下注射降糖治疗，听力障碍未诊治；姐姐育有2女，分别为37、45岁，目前暂未发现糖尿病及听力障碍，家系图见图1。

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图1

本例患者家系图

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图1

本例患者家系图

入院查体：脉搏109次/min，血压103/69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高160.5 cm，体重50.8 kg，体重指数为19.72 kg/m²。一般情况可，神清合作，粗测双耳听力下降，心肺腹查体未见明显异常，神经系统检查无特殊，双下肢无水肿。辅助检查：空腹血糖17.0 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），糖化血红蛋白9.4%（参考值4.0%~6.0%），空腹C肽0.09 nmol/L（参考值0.27~1.28 nmol/L），餐后2 h C肽0.44 nmol/L，尿糖4+，甘油三酯1.74 mmol/L（参考值<1.70 mmol/L），抗谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、锌转运体-8抗体、抗胰岛细胞抗体均阴性，血常规、肝肾功能、甲状腺功能、尿蛋白/肌酐比值未见明显异常。心电图提示左室高电压、ST-T显著改变。心脏超声提示室间隔稍增厚（12.2 mm）、左室舒张功能减退。神经传导速度提示周围神经病变。眼底检查提示双眼底糖尿病视网膜病变（Ⅲ期）、屈光不正。听力学检查提示双耳感音神经性听力损失（双耳中-重度）。

采集患者外周血进行线粒体基因测序，结果提示线粒体基因编译NC-012920，1：m.3243A>G，变异频率约为10.85%（上海韦翰斯医学检验所实验室），考虑MDM可能。患者儿子、姐姐及2个外甥女口腔黏膜样本的二代基因测序结果显示，患者姐姐及2个外甥女存在m.3243A>G，变异频率分别为4.53%、10.78%、1.9%，患者儿子未发现线粒体基因突变。线粒体基因测序图如图2。

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图2

本例患者家系线粒体基因测序图，图中所示患者、患者姐姐及2个外甥女均检测到mtDNA3243G突变，患者儿子未检测到mtDNA3243G突变，箭所示为NC-012920，1：m.3243A>G突变

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图2

本例患者家系线粒体基因测序图，图中所示患者、患者姐姐及2个外甥女均检测到mtDNA3243G突变，患者儿子未检测到mtDNA3243G突变，箭所示为NC-012920，1：m.3243A>G突变

治疗：入院后予胰岛素泵降糖治疗，后予口服西格列汀二甲双胍（1片，2次/d）、达格列净（10 mg，1次/d）及甘精胰岛素16 U睡前皮下注射降糖，线粒体基因检测回示确诊MDM后调整为精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液25R早餐前10 U晚餐前8 U皮下注射，监测空腹末梢血糖5.0~7.0 mmol/L，餐后2 h末梢血糖6.0~9.0 mmol/L。

根据2021年中国《线粒体糖尿病临床检验诊断专家共识》^［2］，本例患者满足以下临床特征：40岁以前起病，非肥胖体型，以糖尿病、听力受损为主要表现，且胰岛自身相关抗体均为阴性，应考虑MDM可能，后患者经完善基因检测确诊MDM，在对其家系进行基因验证时发现姐姐及2个外甥女均存在3243A>G点突变，符合母系遗传的特点。

MDM是线粒体基因突变所致的一种疾病，85%的患者与mtDNA 3243G突变有关^［6］，其他相关的突变位点极其罕见，如mtDNA. G9267C、mtDNA. G5913A、mtDNA. A09155G、mtDNA.T14530C等^{［7, 8, 9］}。线粒体基因突变具有异质性，m.3243A>G突变在细胞内的异质性水平与疾病类型及严重程度显著相关，当m.3243A>G突变率<30%，常表现为糖尿病伴或不伴耳聋，当突变率超过70%，则表现为身材矮小、心肌病、线粒体脑肌病伴乳酸血症及卒中样发作综合征等^［10］，本例患者属于常见的mtDNA3243G点突变，突变率10.85%，故主要表现为糖尿病伴耳聋，而无头痛、呕吐、偏瘫等神经系统损害症状，这与文献报道类似。

MDM临床表现多样，但主要有以下特点：（1）发病年龄早，多在40岁以前发病，70岁之前个体患病率接近100%^［11］。（2）体型正常或偏瘦，体重指数通常<20 kg/m²。（3）糖尿病自身抗体阴性，胰岛细胞分泌功能进行性衰减。（4）耳聋，感音神经性耳聋是MDM的特征性临床表现之一，超过75%的m.3243A>G突变的糖尿病患者罹患感音神经性听力受损^［12］，早期主要表现为对高音调频率的感知降低，晚期可累及低频域。听力障碍可发生于糖尿病之前或之后，且男性比女性更容易受到影响，听力损失更严重、进展更迅速^［13］。（5）母系遗传，由于线粒体DNA只存在于卵母细胞，而不存在于精子中，因此MDM属于母系遗传性疾病。虽然曾经有学者报道MDM的父系 mtDNA 遗传病例^［14］，认为该病可能存在双亲遗传，但近年研究发现mtDNA双亲遗传与一种罕见的核‐mtDNA片段有关^［15］，母系遗传仍作为MDM的主要遗传特征。（6）合并其他系统损害，线粒体突变主要影响高能量代谢的器官，如中枢神经系统、视网膜、骨骼肌、心脏、肾脏、胃肠道和内分泌系统，因此MDM患者容易出现脑萎缩、视网膜营养不良、黄斑变性、肌肉萎缩、心肌病、蛋白尿、局灶性肾小球硬化（FSGS）、便秘、甲状腺及性腺功能减退等症状^［6］。本例患者具备MDM典型表现，家系中姐姐存在mtDNA3243G突变，其起病年龄晚于40岁，且同时合并听力障碍，但院外多年被误诊为2型糖尿病。患者2个外甥女具有mtDNA3243G突变，目前虽暂未发现糖尿病或耳聋，但由于部分A3243G突变携带者随着年龄的增加，糖尿病发病风险增高，可能在较晚的年龄阶段发病，因此需长期密切随访。

MDM诊断的金标准是基因检测，临床上通常采取血液标本进行检测，然而研究发现m.3243A>G的突变负荷在不同的组织中差异很大，m.3243A>G在尿路上皮、肌肉、毛囊、颊黏膜、指甲和心肌中的平均突变水平分别为58.13%、49.53%、41.35%、48.25%、32.00%和67.50%，在血液中水平相对较低，为26.97%，有时甚至检测不出^［16］。此外，MDM患者血白细胞中m.3243A>G突变率随年龄的增长逐渐降低，而肌肉等其他组织却有稳定的突变率甚至突变率逐渐增加，因此当血液样本未检出突变，且高度怀疑MDM时，可考虑行颊黏膜和尿沉积物等组织细胞检测。目前基因检测的主要方法是二代测序技术（NGS），又称高通量测序，是基于PCR和基因芯片发展而来的DNA测序技术。本例患者采用血液样本，家属采用口腔黏膜样本，运用二代测序技术进行基因检测，因此结果准确可靠。

MDM的治疗不同于其他类型糖尿病。在饮食治疗上，MDM患者体重多正常或偏低，因此不必过度限制饮食。在药物治疗上，由于疾病早期胰岛细胞功能迅速下降，因此建议早期开始胰岛素治疗。由于存在乳酸酸中毒的风险，应避免使用二甲双胍。同时MDM患者一般不建议使用胰岛素促泌剂，因为有文献报道胰岛素促泌剂可加速人胰岛细胞凋亡^［17］。针对新型降糖药物，目前也有使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（1例）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（3例）治疗MDM患者的小样本研究^{［18, 19］}，在随访过程中均发现糖化血红蛋白显著降低，最多降低4%，且无明显的不良反应，但由于患者数量较少，随访时间最长仅有6个月，其疗效和安全性仍需进一步观察。另外，一些改善线粒体能量代谢的药物也可以作为MDM的辅助用药，包括辅酶Q₁₀、硫辛酸等。除此之外，在MDM患者中其他药物也会对线粒体功能产生不良影响，如四环素、氯霉素、抗癫痫药物（丙戊酸盐、苯妥英和苯巴比妥）和核苷类似物逆转录酶抑制剂、他汀类药物，应避免使用。基因治疗是治愈MDM的根本方法。然而，目前该技术处于起步阶段，仍需进行大量的临床及基础试验评估。

综上，MDM临床表现多样，极易漏诊及误诊，因此临床上对于40岁以前起病、非肥胖体型、且伴有听力损伤的糖尿病患者，需警惕MDM可能。对于已确诊MDM患者，应尽早使用胰岛素治疗，避免使用二甲双胍，慎用胰岛素促泌剂。同时，对MDM确诊者，应每年进行听力、尿蛋白、神经和心血管检查，预防相关并发症发生。