卒中是儿童致死或致残的重要原因，动脉缺血性卒中(AIS)发病率呈增加趋势。儿童AIS临床表现不典型，病因不同于成人且复杂多样。MRI(含DWI序列)是首选神经影像学检查。时间因素在儿童AIS中与成人同等重要。静脉溶栓治疗在儿童AIS的安全性和有效性尚需更多的临床研究证实，机械取栓可能具有一定优势。抗血栓治疗总体安全且药物之间并无优劣之分，但疗效尚不确定。关于儿童AIS的临床诊疗，仍有很多问题需要解答。
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近年来儿童卒中有增加趋势。卒中可分为出血性和缺血性卒中，儿童动脉缺血性卒中(arterial ischemic stroke，AIS)约占所有卒中的1%，是儿童致死或致残的重要原因。发达国家基于人群的研究数据提示，儿童AIS的发病率为每年1/10万~3/10万，低收入和中等收入国家的发病率更高，以低龄儿童居多，男性多于女性；病死率约5%，70%的幸存者可留有神经系统后遗症，包括运动、语言和认知障碍、行为异常等；约1/3的存活者可能在卒中发生后10年内发展为癫痫；约20%的儿童AIS会复发，复发性AIS的病死率可增至15%；约10%的成人卒中患者在儿童时期曾发生过卒中[1,2,3,4]。较成年AIS患者而言，儿童AIS的病因更为复杂，临床表现多样，诊断延误或漏诊相对较多，且目前仍缺乏统一的诊疗策略。本文将针对29 d~18岁儿童急性AIS的诊治进展进行综述。
与成人AIS的常见病因不同，儿童AIS的病因多样且复杂，约50%的患儿可能存在多个危险因素[5]，且危险因素越多，AIS的复发率越高。部分危险因素还可能存在重叠和交叉，如脑血管病是引起儿童AIS的重要原因，但同时也是创伤、感染、PHACE综合征、肌纤维发育不良等疾病的结果[6]。
动脉病变是儿童AIS的常见原因。国际儿童卒中研究(International Pediatric Stroke Study，IPSS)发现[5]，53%的AIS患儿存在明确的动脉病变，包括局部脑动脉病、烟雾病、血管夹层和血管炎等，但亚洲儿童的动脉病变发生率相对较低。北京儿童医院急诊科的数据显示，动脉病变约占24%[7]。动脉病变也是AIS复发的最强预测因子和独立危险因素，其复发风险可增加5倍。
先天性/获得性心脏病是儿童AIS的明确危险因素，12.3%~33.0%的AIS患儿存在心脏疾患[5,7,8]。异常的心脏解剖结构可通过多种机制(如栓子通过异常的分流、心功能不全、心律失常等)造成儿童AIS的风险增加，而心肺分流、心脏停搏以及心外科手术等也可增加卒中风险[6]。对于先天性心脏病患儿，尤其是青紫型心脏病，无论是术前、术中还是术后，均长期存在发生AIS的风险。加拿大一项包括新生儿、由135例先天性心脏病患儿组成的队列研究发现，首次卒中后随访10年内，27%复发，26%死亡；与复发相关的危险因素包括机械瓣、易栓状态和首次卒中时急性感染[9]。虽然卵圆孔未闭已成为年轻人群发生隐源性卒中的重要致病因素，但在儿童中的作用需进一步研究。
头颈部创伤和感染可导致儿童AIS的风险增高。IPSS报道，24%的儿童AIS病例与感染相关，5岁以下者风险最高[5]。一项病例对照研究发现，近期感染和头颈部创伤是儿童AIS的独立危险因素：急性轻微感染(如急性上呼吸道感染、中耳炎、胃肠炎等)后4周内，AIS的风险可增加4倍；头颈部外伤后12周内，AIS风险增加9倍；轻微创伤1周内可增加3.9倍[10]。北京儿童医院急诊科总结的106例AIS患儿中，头颈部创伤和感染性疾病分别占23.9%和12.8%[7]。值得注意的是，轻微感染即可触发心脏病、血液系统疾病或动脉病变患儿发生AIS。故创伤和急性感染可能是儿童AIS预防策略的靶点。
肿瘤也是儿童AIS的危险因素，头颈部放疗均可增加其风险，且卒中的风险随辐射剂量的增加而增加，这种风险甚至可延续至成年[11]。遗传性或后天获得性易栓状态也是AIS的危险因素之一，如蛋白C、蛋白S缺乏症，因子Ⅴ Leiden G1691A突变，抗凝血酶Ⅲ缺乏，高同型半胱氨酸血症，系统性红斑狼疮，抗心磷脂抗体综合征等。
不同年龄患儿的危险因素有所差异。婴幼儿以头颈部外伤、动脉病变居多，儿童以心脏疾患、动脉病变、血液系统疾病、感染、头颈部外伤为主，而青少年则以动脉病变(如动脉夹层)、心脏疾患、感染、易栓状态、高血压、自身免疫性疾病、炎症反应等居多。IPSS研究中，学龄儿童以心脏疾患和急性全身性疾病为主，动脉病变以5~9岁最多，10~14岁患儿中慢性全身性疾病占比较高[5]。
儿童AIS的临床表现与成人类似，常见的有偏瘫和面瘫(67%~90%)、语言障碍(20%~50%)、视力障碍(10%~15%)等，另非局限性症状如头痛(20%~50%)、意识改变(17%~38%)等也较常见。少数可出现饮水呛咳、吞咽困难、眼球活动受限、尿失禁、复视等。与成人相比，儿童AIS后易癫痫发作，发病率15%~25%，且6岁以下居多[4]，故低龄儿童首次出现癫痫发作时，应警惕AIS可能。
病因不同，临床表现可不同：动脉病变常伴局灶体征，如偏瘫、语言障碍、视觉障碍等；急性全身性疾病和头颈部疾病则多伴有非局限性症状，如头痛、意识障碍、视乳头水肿等。动脉病变和急慢性全身性疾病常与多发性梗死相关，心脏疾患则多与出血性梗死相关。
值得注意的是，婴幼儿的偏瘫和失语较难识别，且部分患儿可以头痛、异常哭闹或烦躁、呕吐、嗜睡、头晕等非特异性症状为主诉[7]，儿童后循环卒中也可以共济失调(58.1%)、头痛(58.1%)和恶心/呕吐(46.5%)等为主要表现[12]，这些均可造成诊断延误，需要临床医生认真查体和评估，并想到AIS可能。
神经影像学检查对儿童AIS评估和诊断至关重要，可区分脑缺血和出血，除外肿瘤等占位性病变，评估具有梗死风险的组织等。疑诊AIS的患儿应尽快完成含头颅MRI血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)和弥散加权成像(DWI)在内的头颅磁共振检查。DWI在AIS症状出现数分钟内就可发现缺血灶，并可确定病灶大小、部位和时间，对早期的小梗死灶很敏感，因此推荐对再灌注治疗时间窗内疑诊AIS的超急性期患儿首选含DWI序列的MRI检查。脑动脉自旋标记磁共振也有利于AIS诊断。一项针对288例首次发生AIS患儿的急性MRI研究发现，涉及钩束、角回、岛叶皮层或从皮层延伸至皮质下核的梗死灶与预后不良显著相关；多变量分析后，除岛叶皮层外的所有位置仍是不良预后的重要预测因素；梗死面积越大、年龄越小，预后越差[13]。利用神经影像学模型改良的儿科阿尔伯塔省卒中计划早期CT评分(modASPECTS)可用于评估横断面成像上的梗死体积，且具有较高的效度和可靠性[14]。
头CT通常在起病24~36 h才出现低密度改变，故主要用于随诊。对于无法完成紧急MRI的疑诊AIS患儿，应尽快完成CT检查，除平扫外，建议行CT血管成像(computed tomographic angiography，CTA)和(或)CT灌注成像(CTP)。头CT平扫结合CTP在超急性脑卒中的诊断效能与MRI相当。如初始头颅CT无阳性发现但仍怀疑AIS时，应在24 h内完成MRI(DWI)和MRA。
颅内血管造影包括数字减影血管成像技术(digital subtraction angiography，DSA)、MRA和CTA，DSA是颅内血管病变的金标准，MRA和CTA可显示颅内大血管近端闭塞或狭窄，但对远端或分支显示有局限性。MRA对血管闭塞诊断的准确性高于CTA，但对末梢血管的评估不及CTA和DSA。
实验室检查项目应基于儿童AIS常见原因进行筛查。常规实验室检查包括血常规、凝血象、血生化(血糖、肝肾功、电解质等)、心肌损伤标记物(心肌同工酶、肌钙蛋白、脑钠肽等)、血沉、炎症反应标记物(C-反应蛋白、降钙素原等)、同型半胱氨酸等。可根据病史等进一步选择完成风湿免疫类疾病评估、抗心磷脂抗体、胆固醇、脂蛋白、易栓项目筛查(如蛋白C、蛋白S等)、基因检测(如线粒体环、因子Vleiden)、α半乳糖苷酶和血红蛋白电泳等。澳大利亚儿童卒中指南建议对疑诊或确诊AIS患儿常规行血常规、生化、凝血象、铁代谢、蛋白C、蛋白S和同型半胱氨酸检查[15]。
AIS的超急期治疗时间窗窄，早期识别、及时准确评估并诊断对改善预后十分重要。
目前我国尚无针对儿童AIS的评估诊断流程，可借鉴英国皇家儿科与儿童健康学会推荐的评估方法[16] ：(1)院外患儿可使用FAST(面部、手臂、说话时间)工具初步判定儿童及青少年AIS，即使无FAST征象，也不能除外AIS；(2)除外低血糖等原因导致的神经系统症状；(3)疑似卒中或短暂性脑缺血发作入院的患者，可使用急诊室卒中识别量表(Recognition of Stroke in the Emergency Room Scale，ROSIER)判定[17]；(4)出现以下一种或多种症状的儿童和青少年，应完成紧急头颅影像学检查：急性局灶性神经功能缺损、失语、意识水平下降；(5)儿童和青少年出现以下疑似卒中的症状时，需考虑完成头颅影像学检查：新发局灶性癫痫，新发严重头痛，精神状态改变，包括短暂的意识丧失或行为改变，新发共济失调、眩晕或头晕，突然出现颈部疼痛或颈部僵硬，有目击者的急性局灶性神经功能缺损，就诊时症状已缓解；(6)采用美国国立卫生研究院卒中量表儿童改良版(Pediatric National Institute of Health Stroke Scale，PedNIHSS)和适合儿童年龄的Glasgow昏迷量表或AVPU评估意识水平和神经系统；(7)卒中儿童可出现非特异性症状，如恶心/呕吐、发热等，部分患儿可能无急性局灶性神经症状，应重视父母或青少年对异常表现的主诉；(8)疑似卒中的患儿应在到达医院后1 h内行MRI检查，以提高诊断的敏感性，如无法完成MRI，则尽快完成头颅CT；如初始头颅CT未见阳性征象仍怀疑卒中者，应在24 h内完成MRI(含DWI)，并完成MRA检查。
2018成人AIS诊疗指南提出的诊断流程在一定程度上适合儿童AIS，可以借鉴，包括[18]：(1)是否为卒中，除外非血管性疾病；(2)是否为缺血性脑卒中？头颅CT/MRI排除出血性脑卒中；(3)卒中严重程度判定，神经功能量表评价神经功能损伤程度；(4)能否溶栓治疗(？)；能否血管内机械取栓治疗(？)；(5)病因分型。
评估儿童AIS严重程度的常用量表为PedNIHSS，该量表基于成人量表制定，适用于2~18岁儿童，对卒中初始严重程度的评估可直接预测预后。PedNIHSS一共由11个神经系统评估维度共15项评分条目组成，包括意识水平、最佳注视、视力(视野)、面瘫、上下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视等，每项得分0~9分不等，得分范围为0~42分。按照得分高低，可将病情分为5个等级，分别为正常或趋于正常(0~1分)，轻度(1~4分)，中度(5~15分)，中重度(15~20分)和重度(20~42分)[18]。研究发现，无论是对病例进行实时前瞻性评分还是根据病历记录进行回顾性评分，PedNIHSS都具有较高可靠性和信度，其评分者之间的信度较高[19,20]。
目前没有标准化的儿童AIS管理策略，也缺乏儿童血管再通治疗的前瞻性证据，治疗多基于成人AIS的治疗经验，但急性期抗凝和溶栓策略有所差异，加强神经保护，提高脑组织存活率是主要原则。
建议将急性AIS患儿收入儿童重症监护病房进行综合管理：维持生命体征平稳，保持气道通畅，酌情予呼吸支持和氧疗，使经皮氧饱和度≥95%，避免二氧化碳潴留。维持循环稳定，监测血压及脏器灌注情况；将血压维持于可接受范围内，避免低血压。AIS急性期高血压与预后不良相关，当患儿出现以下情况时，应考虑降压治疗：有静脉溶栓的指征、但收缩压超过年龄的第95百分位15%时；高血压脑病；脏器损伤或功能障碍，如心、肾功能不全。一般在卒中发生后24 h内将上述患儿的血压降低15%即可。对于动脉病变或持续性血管闭塞的AIS患儿，可能需较长时间的允许性高血压以保证脑灌注，而实现再通后的患儿则可能需较快地降压以免发生再灌注出血和损伤。维持内环境稳定，监测血糖，避免高血糖和低血糖的发生，病初需暂禁食水，直至吞咽功能稳定。控制体温于38 ℃以下，长期卧床者需预防深静脉血栓的发生。急性AIS发作至少24 h内，尽可能卧床并抬高床头，保持头正中位；发病时间不明的大面积AIS或超过24 h者，只要除外低血容量，就应保持床头抬高30°。儿童急性AIS容易出现癫痫发作，应积极控制，以免造成继发颅脑损害。此外，儿童急性AIS 30 d内发生出血的风险高达30%，但仅3%的患儿有症状，临床医生应予以重视并密切监测。
如能在AIS发病数小时内实现动脉再通，可减少颅脑缺血损伤，一旦超过这个时间窗，再通治疗的风险会明显增加，如出血、再灌注损伤、导管和非血栓性并发症等。成人有标准的超急性期血管再通治疗策略，但儿童尚无统一标准。无论是否使用血管再通治疗，均应采用PedNIHSS评估病情。改良阿尔伯塔卒中计划早期计算机断层扫描评分不仅可指导血管再通治疗，还可客观评估超急性期的治疗效果，故建议在儿童AIS超急性治疗开始之前和后续成像时用以评估。
长期以来，发生AIS 4.5 h内予静脉溶栓[重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，阿替普酶)]是成人超急性期卒中治疗的主要策略，但在儿童中尚未完成前瞻性临床试验。IPSS于2009年发表的多中心观察性队列研究分析了入选患儿静脉注射rt-PA的治疗情况，687例患儿中15例接受了rt-PA治疗(9例静脉注射，6例动脉注射)，从卒中发生到治疗的中位时间分别为静脉3.3 h、动脉4.5 h，结果2例死亡，4例颅内出血，12例存在神经系统功能损害，1例健康[21]。尽管IPSS因招募不足而停止，但提高了临床医师对AIS的认识。法国一项纳入11例静脉注射rt-PA的AIS患儿临床研究报道，10例预后良好，无症状性颅内出血，但1例烟雾病患儿接受静脉注射rt-PA后死于恶性梗死[22]。因此烟雾病使用溶栓治疗存在争议。TIPSTRS的回顾性研究发现，美国国立卫生研究院儿科卒中溶栓中心接受rt-PA治疗的26例儿童中，无一例出现症状性颅内出血；且贝叶斯模型推理证实，在症状出现后4.5 h内静脉注射rt-PA，AIS患儿发生颅内出血的风险很低[23]。
目前多数学者认为，AIS发生4.5 h内，≥13岁的青少年、同时满足以下条件者可以采用静脉注射rt-PA溶栓：AIS诊断明确，MR或CT血管造影证实存在部分或完全性动脉闭塞，存在持续性致残性神经功能障碍，建议多学科合作共同制定临床决策。rt-PA剂量同成人0.9 mg/kg。但由于纤溶酶原水平的发育差异可能使儿童的有效剂量有所不同，该剂量可能较为保守。由于缺乏严格的临床循证证据，一般不建议对12岁以下儿童静脉注射tPA，但澳大利亚的指南将静脉溶栓的年龄范围扩大至2~17岁[15]。不建议对发病时间不明或超过4.5 h的AIS儿童试行静脉溶栓，但由于儿童AIS的诊断常被延误，故该时间窗是治疗的挑战。
研究证实，在高度选择的AIS和大血管闭塞的成年人中，机械取栓可提高90 d存活率，且与标准药物治疗相比，其发生残疾的风险降低。Bhatia等[24]对儿童AIS机械取栓治疗的文献进行了系统综述和个体数据荟萃分析，结果发现，多数患儿短期和长期神经系统结局良好(mRS评分0~2)，87.8%的患儿血管造影再通成功，1~18岁患儿因大血管闭塞引起的AIS可考虑机械血栓切除术。德国一项纳入12例接受机械取栓治疗的AIS患儿(<18岁)的多中心回顾性分析显示，多数患儿的神经系统症状得到改善，且血管造影结果良好，无围术期重大并发症[25]。纳入27个欧洲和美国卒中中心在内的研究发现，临床症状和梗死面积不匹配的急性AIS患儿在卒中症状出现24 h的延长时间窗内接受血栓切除术较为安全，且神经系统预后良好[26]。由于机械取栓的时间窗更长，且无需担心儿童在发育过程中纤溶酶原水平的变化，故与静脉溶栓相比，血管内取栓在理论上对AIS患儿的益处可能更大[2]。但机械取栓是否应受到年龄和卒中原因的限制，目前尚无定论。
抗血栓治疗对无出血的AIS患儿安全性尚可，但疗效不确切。抗凝药不能降低随访期末的病死率和致残率，但可降低AIS的复发率、肺栓塞和深静脉血栓的发生率。一项纳入123例AIS患儿的非随机观察性研究发现，无论是否接受抗凝治疗，其出现新发颅内出血或出血加重的比例无显著差异[27]。
对大多数病因不明的儿童AIS，如无出血等禁忌证，可在确诊24 h内服用阿司匹林[3~5 mg/(kg·d)]，最大剂量300 mg/d；如在AIS发作时已经接受抗凝治疗，则急性期不予阿司匹林。心源性梗死引起的儿童AIS可予静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素5~7 d，然后续用低分子肝素或华法林。如存在抗凝禁忌，可使用阿司匹林。总体而言，普通肝素、低分子肝素和阿司匹林在儿童AIS抗血栓初始治疗中无明显的优劣差异。静脉溶栓后24 h内，不使用抗血小板药及抗凝药。
对于恶性缺血型大脑中动脉或颈内动脉卒中者，可考虑去骨瓣减压术。大面积梗死者(超过大脑中动脉供血区域的1/2)可在卒中发生24 h内实施预防性去骨瓣术，或72 h内动态监测影像学和临床评估，按需行手术治疗。间充质干细胞移植也开始用于AIS的治疗，但总体疗效尚不确切，能否成为儿童AIS的治疗选择，尚需克服技术和伦理的挑战[2]。根据AIS的发病机制，糖皮质激素开始被尝试用于预防局灶性脑动脉病进展和急性AIS的治疗，但临床证据尚不充分。2021年，欧洲和澳大利亚启动了一项儿科动脉病类固醇阿司匹林项目(NCT03249844)，美国也在进行类似的临床试验。
儿童AIS的原因复杂多样，主诉和临床表现可不典型，容易延误诊治，临床医生需保持警惕。头颅MRI对儿童和青少年AIS初始诊断的敏感性高，尤其是超急性期应完成DWI序列检查。静脉溶栓治疗在儿童AIS的安全性和有效性尚需进一步研究证实，机械取栓可能具有一定优势，抗血栓治疗总体安全且药物之间并无优劣之分。
所有作者均声明不存在利益冲突
