基于第5版世界卫生组织(WHO)甲状腺肿瘤分类及命名的更新,第3版甲状腺细胞病理Bethesda报告系统(TBSRTC)于2023年6月修订再版,新增了甲状腺结节临床与超声特征、甲状腺细胞分子检测两个章节、儿童甲状腺癌恶性风险(ROM)和临床处理原则等相关内容。同时更新了TBSRTC报告中每个分类的ROM范围,并在原有ROM范围基础上新增其平均值。本文就第3版TBSRTC的更新要点进行阐述,为甲状腺结节的规范化诊疗提供依据。






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甲状腺细针穿刺(fine needle aspiration,FNA)细胞学检查是术前评估甲状腺结节良恶性、减少诊断性手术的重要方法,亦可有效预测恶性肿瘤的侵袭性[1, 2, 3]。在甲状腺结节的处理中,临床医生越来越倾向于缩小手术范围及限制常规使用放射性碘治疗,对于<1 cm甲状腺恶性肿瘤可考虑非手术动态监测[4, 5, 6],因此术前的细胞病理诊断准确性至关重要。
2007年,美国国家癌症研究所(national cancer institute,NCI)首次在马里兰州Bethesda召开甲状腺FNA现状科学研讨会,提出以此地名命名甲状腺细胞病理报告系统(the Bethesda system for reporting thyroid cytopathology,TBSRTC),并于2017年更新了第2版[7, 8]。2022年第5版世界卫生组织(WHO)甲状腺肿瘤分类提出了甲状腺滤泡结节性病变、高级别分化型甲状腺癌等新概念和分子分型[9],对甲状腺肿瘤术前细胞病理诊断及临床处理均产生了较大影响。基于此,第3版TBSRTC于2023年6月修订再版[10]。
第3版TBSRTC仍将甲状腺结节细胞病理报告分为Ⅰ~Ⅵ类,在命名上对Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ类进行了简化,包括:(1)无法诊断;(2)意义不明的异型性病变;(3)滤泡性肿瘤(follicularneoplasm,FN);而其他3个分类命名不变(表1)[3,7, 8,10]。在报告格式上,提倡采用“诊断(Bethesda分类)-具体诊断”[如“恶性肿瘤(Bethesda Ⅵ)-甲状腺乳头状癌”]诊断格式。具有乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features,NIFTP)为惰性低风险肿瘤,对于成人甲状腺结节,根据术后诊断中是否包括NIFTP进行了不同的恶性风险(risk of malignancy,ROM)评估,去除NIFTP后甲状腺结节的ROM不同程度下降[10, 11, 12, 13]。

第3版甲状腺细胞病理Bethesda诊断系统(TBSRTC)与中国《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》对照
第3版甲状腺细胞病理Bethesda诊断系统(TBSRTC)与中国《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》对照
第3版TBSRTC[10] | 中国共识[4] |
---|---|
Ⅰ.无法诊断 | Ⅰ.标本无法诊断或标本不满意 |
仅有囊液 | 仅有囊液(超声不确定) |
几乎无细胞样本 | 细胞量不足、涂片质量不佳 |
其他(富于血液样本、凝块假象、干片假象等) | 标本固定不佳、富于血液样本 |
Ⅱ.良性 | Ⅱ.良性病变 |
符合甲状腺滤泡结节性病变(包括结节性甲状腺肿、胶质性结节等) | 仅有囊液(超声良性) |
结合临床,符合慢性淋巴细胞(桥本)甲状腺炎 | 良性滤泡性结节 |
符合肉芽肿性(亚急性)甲状腺炎 | 甲状腺炎 |
其他 | 其他 |
Ⅲ.意义不明确的异型性病变(AUS) | Ⅲ.意义不明确的异型性病变(AUS) |
强调细胞核-AUS或其他-AUS | |
Ⅳ.滤泡性肿瘤(FN) | Ⅳ.滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤(FN/SFN) |
强调嗜酸细胞型 | a.滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤(FN/SFN) |
b.嗜酸细胞肿瘤或可疑嗜酸细胞肿瘤(OCT/SOCT) | |
Ⅴ.可疑恶性肿瘤 | Ⅴ.可疑恶性肿瘤 |
可疑甲状腺乳头状癌 | a.可疑甲状腺乳头状癌 |
可疑甲状腺髓样癌 | b.可疑甲状腺髓样癌 |
可疑转移癌 | c.可疑转移癌 |
可疑淋巴瘤 | d.可疑淋巴瘤 |
其他 | e.其他 |
Ⅵ.恶性 | Ⅵ.恶性 |
甲状腺乳头状癌 | a.甲状腺乳头状癌 |
高级别甲状腺滤泡起源的癌 | b.甲状腺髓样癌 |
甲状腺髓样癌 | c.甲状腺低分化癌 |
未分化(间变性)癌 | d.间变性癌 |
鳞状细胞癌 | e.转移性癌 |
混合性癌(需注明类型) | f.淋巴瘤 |
转移性恶性肿瘤 | g.其他 |
非霍奇金淋巴瘤 | |
其他 |
此外,第3版TBSRTC新增甲状腺结节临床诊疗进展和影像学检查、分子检测两个章节,首次提出适用于儿童的甲状腺结节细胞病理诊断、ROM及临床处理规范,并明确细胞病理诊断需结合临床和超声检测等综合评估以决定甲状腺结节的全程管理。本文结合我国《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》[4](简称中国共识),对第3版TBSRTC进行解读,以期及时更新诊断标准,更高效地服务于临床。
1.无法诊断(nondiagnostic):去除“标本不满意”,将“Bethesda Ⅰ类”简化命名为“无法诊断”。重申对每1个甲状腺FNA样本均需要进行充分地评估,包括细胞数量、质量及胶质量[10]。仅有囊液的FNA标本、无论有无多核巨细胞均定义为无法诊断。如无可疑超声表现,临床医生可视为良性。因大多数未行手术治疗,该类甲状腺结节ROM很难评估。在手术样本中此类甲状腺结节ROM为5%~20%(平均13%),高于该类甲状腺结节ROM的平均值[10]。60%~80% Bethesda Ⅰ类结节可通过超声引导下再次FNA后明确诊断,尤其是小的囊性标本。
2.良性(benign):“Bethesda Ⅱ类”,此类甲状腺结节ROM极低(2%~7%,平均4%),已报道的最佳ROM为1%~2%。包括:甲状腺滤泡结节性病变(原胶质性结节、增生性结节、腺瘤样结节或良性滤泡性结节)(图1)[9,14]、桥本甲状腺炎(图2)、肉芽肿性甲状腺炎、急性化脓性甲状腺炎、Riedel甲状腺炎。中国共识尚未采用“滤泡结节性病变”一词。


3.意义不明确的异型性病变(atypia of uncertain significance,AUS):弃用“意义不明的滤泡性病变”,保留AUS为“Bethesda Ⅲ类”未定类型细胞病理诊断,用于诊断不足以诊断为“FN”或“可疑恶性”的异型性病变。根据ROM,对AUS进一步二分类为“核AUS”和“其他AUS(结构异型性、嗜酸细胞异型性、淋巴细胞异型性-可除外淋巴瘤)”,其中核AUS的ROM高于其他AUS,尤其是仅有结构异型性或嗜酸细胞为主的病变。核AUS又分为局灶核异型性、弥漫但温和的核异型性、囊壁衬附细胞异型性及组织细胞、核和结构异型性[10]。儿童AUS需进一步进行风险评估。中国共识采用了简化的Ⅲ类命名,此类甲状腺结节ROM为45.5%~74.1%[4,15, 16]。
4.FN:“Bethesda Ⅳ类”命名简化为“FN”,诊断标准不变[7]。鉴于NIFTP为惰性肿瘤,术前明确诊断有助于避免过度诊疗和不必要的手术干预。缺乏或罕见乳头和核内假包涵体、滤泡结构为主、细胞核温和的FNA样本,最好诊断为FN,需注明“尽管细胞特征提示FN,但约有30%细胞病理诊断为Bethesda Ⅳ类的病例,术后病理为良性滤泡结节性病变”。对FN推荐单纯肿瘤切除,最常见的为甲状腺腺叶切除,分子检测有助于辅助风险评估[10]。对于相应嗜酸细胞肿瘤,建议使用“滤泡性肿瘤-嗜酸细胞肿瘤(follicular neoplasm-oncocytic follicular neoplasm)”概念,其ROM为25%~50%,鉴别诊断包括嗜酸细胞增生、伴嗜酸细胞特征的其他肿瘤,最常见的为甲状腺髓样癌(图3)和嗜酸细胞型甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)[9,14]。


5.可疑恶性肿瘤(suspicious for malignancy,SFM):“Bethesda Ⅴ类”为SFM,此类细胞形态提示PTC、甲状腺髓样癌、淋巴瘤或其他恶性肿瘤,但质和(或)量上不足以明确诊断恶性,具有明显异质性,以可疑PTC最常见。其中一部分可能为滤泡亚型PTC或NIFTP,应备注“细胞特征提示可疑滤泡亚型PTC或惰性肿瘤NIFTP的可能”。此时最好降级进行甲状腺腺叶切除而非甲状腺全切手术。
6.恶性(malignant):“Bethesda Ⅵ类”为恶性肿瘤,细胞学诊断标准未变,但对其亚型和高级别甲状腺癌进行了更新[9,14]。PTC亚型中,第3版TBSRTC除了强调经典型PTC的诊断要点(图4)、纳入透明变梁状肿瘤、筛状桑葚型甲状腺癌的鉴别诊断之外[17],重点强调细胞学诊断NIFTP和滤泡亚型PTC非常困难。细胞量轻到中等、滤泡结构、细胞核轻度增大、核沟隐约可见、缺乏乳头、砂砾体或核内假包涵体,应考虑到NIFTP的可能。中国共识提出在甲状腺FNA细胞学报告中体现高侵袭性PTC亚型,这在第3版TBSRTC中同样有体现,但后者还重点强调了巨滤泡型、嗜酸细胞型、Warthin样型(图5)、实性梁状型(图6)和弥漫硬化型PTC的诊断要点及分子特征[18]。


在甲状腺低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma,PDTC)章节增加了高级别分化型甲状腺癌(differentiated high-grade thyroid carcinoma,DHGTC)。DHGTC表现为分化型甲状腺癌(PTC和滤泡癌)细胞形态基础上出现明显细胞核多形性、黏附性差、细胞蜡块可见坏死碎屑特征,需与间变性甲状腺癌进行鉴别。
在转移性肿瘤、淋巴瘤和罕见甲状腺肿瘤章节无重要更新,指出转移性肿瘤最常见特征为:(1)≤2 mm的多发性小结节;(2)孤立性大结节;(3)弥漫浸润。转移性肿瘤以恶性黑色素瘤、乳腺癌、肺癌最常见。甲状腺淋巴瘤以非霍奇金B细胞淋巴瘤最常见。不包括甲状腺NUT癌、甲状腺骨肉瘤等最近报道的甲状腺原发性恶性肿瘤[19, 20, 21]。
常规甲状腺结节的临床处理需结合FNA细胞病理诊断、临床症状和超声检查结果综合判定。第3版TBSRTC的临床处理分为了成人和儿童两组,儿童甲状腺结节处理中未涉及分子检测。首次提出儿童甲状腺结节处理规范在某几个分类中不同于成人,其临床处理较成人更为积极(表2、3)。对于Bethesda Ⅲ类推荐再次FNA或手术切除;对于Bethesda Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ类推荐手术切除,但均未标明具体手术方案。

第3版甲状腺细胞病理Bethesda诊断系统(TBSRTC)与中国《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》(中国共识)各类别细胞学结果的恶性风险度对比
第3版甲状腺细胞病理Bethesda诊断系统(TBSRTC)与中国《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》(中国共识)各类别细胞学结果的恶性风险度对比
分类 | 第1版TBSRTC ROM范围 | 第2版TBSRTC ROM范围 | 第3版TBSRTC ROM平均值(范围) | 中国共识ROM范围 | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|
NIFTP≠癌 | NIFTP=癌 | 儿童 | 成人术后NIFTP去除与否 | ||||
不去除 | 去除后ROM下降值 | ||||||
Ⅰ | 1~4 | 5~10 | 5~10 | 14(0~33) | 13(5~20) | 1.3(0~2) | 5~10 |
Ⅱ | <1~3 | 0~3 | 0~3 | 6(0~27) | 4(2~7) | 2.4(0~4) | 0~3 |
Ⅲ | 5~15 | 6~18 | 10~30 | 28(11~54) | 22(13~30) | 6.4(6~20) | 6~18a |
Ⅳ | 20~30 | 10~40 | 25~40 | 50(28~100) | 30(23~34) | 7.1(0.2~30) | 10~40 |
Ⅴ | 60~75 | 45~60 | 50~75 | 81(40~100) | 74(67~83) | 9.1(0~40) | 45~60 |
Ⅵ | 97~99 | 94~96 | 97~99 | 98(86~100) | 97(97~100) | 2.6(0~13) | 94~96 |

第3版甲状腺细胞病理Bethesda诊断系统(TBSRTC)与《中国甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》(中国共识)各类别细胞学结果的临床处理规范a
第3版甲状腺细胞病理Bethesda诊断系统(TBSRTC)与《中国甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识(2023)》(中国共识)各类别细胞学结果的临床处理规范a
分类 | 第1版TBSRTC | 第2版TBSRTC | 第3版TBSRTC | 中国共识 | |
---|---|---|---|---|---|
成人 | 儿童 | ||||
Ⅰ | 超声引导下再次FNA | 超声引导下再次FNA | 超声引导再次FNA | 超声引导再次FNA | 超声引导再次FNA |
Ⅱ | 临床和超声随访 | 临床和超声随访 | 临床和超声随访 | 临床和超声随访 | 临床和超声随访 |
Ⅲ | 再次FNA | 再次FNA、分子标记物检测或甲状腺腺叶切除 | 再次FNA,分子检测,诊断性叶切除或随访观察 | 再次FNA或手术切除 | 洗脱液分子标记物检测辅助明确诊断;如无细胞洗脱液,则建议再次FNA并行分子检测 |
Ⅳ | 甲状腺腺叶切除 | 甲状腺腺叶切除或分子标记物检测 | 分子检测,诊断性叶切除 | 手术切除 | 甲状腺腺叶切除或分子标记物检测辅助诊断 |
Ⅴ | 甲状腺全切或腺叶切除 | 甲状腺近全切或腺叶切除b,c | 分子检测,甲状腺叶切除或近全切 | 手术切除 | 甲状腺近全切或腺叶切除a,d |
Ⅵ | 甲状腺全切 | 甲状腺近全切或腺叶切除c | 甲状腺叶切除或近全切 | 手术切除 | 甲状腺近全切或腺叶切除a |
注:FNA为甲状腺细针穿刺;a临床处理规范需结合其他检查(如临床表现、超声特点等);b有研究推荐使用分子检测辅助评估甲状腺手术类型(甲状腺腺叶切除或甲状腺全切);c如果细胞学诊断为“可疑转移癌”或“恶性(转移癌)”,本规范不适用;d可使用分子检测辅助评估甲状腺手术类型
第3版TBSRTC对于Bethesda Ⅲ、Ⅳ类结节的临床处理规范,首次推荐了诊断性甲状腺腺叶切除,这将对其临床处理产生相应影响(表2、3)[10]。在推荐分子检测辅助Bethesda Ⅲ、Ⅳ类结节诊断的基础上,首次推荐对Bethesda Ⅴ类结节进行分子检测,有助于辅助决策手术方案(甲状腺腺叶切除或全甲状腺切除),这一点与中国共识一致[4]。中国共识尚未对儿童甲状腺细胞病理、超声特征和临床处理规范进行总结。
甲状腺结节多学科诊疗需结合临床、放射影像特征、细胞病理和分子检测结果综合评估,各个领域的快速发展加速了甲状腺结节临床诊疗的进展。甲状腺结节诊疗过程通常包括临床评估、生物标记物检测、超声检查和细胞学检查四步,综合以上结果决定是否追加其他检测,如对FNA不能诊断的标本是否需要粗针穿刺检查、对具有颈部压迫症状的结节是否进行颈部横断面CT检查;如怀疑功能性结节是否进行碘显像检查;对于不能明确诊断的结节,考虑重新评估,进行99Tcm-甲氧基异丁基异睛扫描或追加FNA以便行分子检测。在临床处理方案上,对于良性结节或微小癌行积极监测;对功能性结节行放射性碘治疗;对囊性结节可行囊液抽吸、经皮乙醇注射;对良性结节可使用激光、高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)、射频或微波进行热消融;对甲状腺癌可行常规手术,手术方式包括甲状腺腺叶切除或全甲状腺切除,可采用传统手术或机器人手术,可经口或经耳后手术,具体手术方式均需与外科专家讨论决定;对疑难病例可行多学科会诊。
第3版TBSRTC介绍了美国放射学会超声报告系统(thyroid imaging,reporting and data system,TI-RADS),通过甲状腺结节声像图不同特点评分的总和进行分级,并对不同分级的处置建议进一步细化。对于≥1 cm高度可疑结节、≥1.5 cm中度可疑结节、≥2.5 cm轻度疑似结节可行FNA细胞学检查。TI-RADS分类使得细胞诊断更为复杂,细胞病理医生应警惕不同分类中的诊断陷阱。TI-RADS 3类结节恶性可能低,多数假阴性病例为滤泡癌或滤泡亚型PTC,细胞病理医生需避免假阳性诊断;TI-RADS 4类结节中间型病变比例较高(25%~50%)而需警惕并仔细鉴别;对于TI-RADS 5类结节,需尽可能避免不必要的手术;对于超声高危但TBSRTC中等风险(AUS、FN、可疑恶性或恶性)的病例,推荐手术治疗。
甲状腺FNA细胞样本分子检测主要关注DNA、mRNA和microRNA层面的基因异常[22, 23, 24]。在DNA水平,基因异常通常由MAPK和AKT信号通路调节基因的极少数体细胞突变或融合引起[24]。BRAFV600E和BRAF样基因异常(如RET和BRAF融合)在甲状腺癌中高度特异,与经典型和高细胞型PTC有关;ALK和NTRK融合与以滤泡结构为主或浸润性滤泡亚型PTC相关;甲状腺分泌性癌与ETV6::NTRK3融合相关。RAS样分子改变(RAS、BRAFK601E、EIF1AX、PTEN、DICER1、PPARG或THADA融合)可见于良性、恶性滤泡结构肿瘤(滤泡腺瘤/癌、NIFTP、浸润性包裹性滤泡亚型PTC)。TP53、TERT启动子、AKT1、PIK3CA与临床侵袭性有关。线粒体DNA突变和复发性染色体拷贝数异常为嗜酸细胞肿瘤特征,亦可有TERT启动子、TP53和RAS基因等异常。透明变梁状肿瘤表现为PAX8::GLIS3和PAX8::GLIS1基因融合,可与PTC鉴别。甲状腺髓样癌的分子异常主要为RET基因胚系和体系突变和RAS基因体系突变[9]。
基于以上分子异常,第3版TBSRTC提出分子风险分组(molecular risk group,MRG),包括低、中、高风险。低MRG表现为单RAS突变或RAS样突变;中MRG表现为单BRAFV600E突变或BRAF样突变或拷贝数异常;高MRG表现为驱动基因异常合并TERT启动子、TP53、AKT1和(或)PIK3CA等基因异常,有助于发现预后不良的甲状腺癌[25]。
对于TBSRTC低风险中间型病变,细胞相关样本的分子检测有助于辅助评估ROM,以决策临床治疗方案。分子检测结果提示癌可能性低且细胞学良性者,其ROM约为3%;结果提示癌可能性中等考虑为肿瘤,但缺乏鉴别良恶性肿瘤的特异性,大多数病例可通过诊断性甲状腺腺叶切除达到治愈效果;结果提示癌可能性大且细胞学诊断为恶性者,其ROM为97%~99%,需手术切除。分子检测也可用于Bethesda Ⅴ类和Ⅵ类甲状腺结节预后分层,从而指导手术方案的选择。
综上所述,与第1、2版相比,第3版TBSRTC对原分类命名进行了简化、更新了肿瘤ROM和临床处理规范、强调甲状腺超声TI-RADS分类和分子异常在辅助决策甲状腺结节临床诊疗中的重要性。对于良性结节,推荐超声随访1~2年,其后间隔3~5年随访1次;期间无需甲状腺激素抑制治疗。如随访中结节增大明显需再次FNA。以上更新有助于细胞病理准确诊断并可根据其ROM有效指导临床诊疗,该版诊断系统在大多数更新上与中国共识一致,在分子诊断的推荐上尚有一定差异。我国在具体甲状腺细胞病理诊断实践中仍需结合国情不断改进和完善。
焦琼, 刘志艳. 第3版甲状腺细胞病理Bethesda报告系统解读[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(41): 3238-3244. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230724-00079.
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