白塞病（Behcet′s disease）是一种慢性、全身性的免疫系统疾病，是多系统血管炎的一种，其特征是复发性口腔和生殖器溃疡、眼部疾病和皮肤损伤^[1]。白塞病累及胃肠道通常称为肠白塞病，目前诊断大多参考韩国标准，主要表现为消化道症状及内镜下典型的回盲部深大溃疡，容易引起肠穿孔、消化道大出血等严重并发症，给患者造成巨大负担^[2,3]。白塞病好发于"丝绸之路"地区，据报道，中国白塞病患病率为14/100 000人·年，且约有16.8%累及胃肠道^[1,4]。作为一种罕见病，目前国内外关于肠白塞病的临床研究及疾病管理经验较少，其治疗较为棘手。治疗肠白塞病疗效较好的药物包括氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等，但相关临床证据及用药经验较少^[5]。

沙利度胺是一种具有抗血管生成及免疫调节功能的药物，其作用机制可能包括抑制肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白细胞介素12等炎性因子产生、抑制核转录因子κB的激活及促炎细胞的黏附等，其被广泛应用于自身免疫性疾病及恶性肿瘤等疾病的治疗^[6,7]。目前沙利度胺治疗肠白塞病的实际临床研究较少，多以病例报告为主，缺乏大型临床数据及长期疗效观察^[8,9,10]。本研究旨在回顾性分析沙利度胺治疗肠白塞病的长期疗效及预测因素，评估沙利度胺的有效性及安全性，为临床决策提供帮助。

肠白塞病是一种可累及全消化道的血管炎性疾病，病情容易迁延反复。我国《肠型贝赫切特综合征（肠白塞病）诊断和治疗共识意见》^[13]指出，沙利度胺可推荐用于中重度和（或）糖皮质激素依赖、无效的肠白塞病患者，但缺乏高质量的证据支持。日本《肠白塞病循证诊断和临床实践指南2020》^[5]提出沙利度胺在儿童肠白塞病治疗中可能有效，但并未推荐常规用于成人肠白塞病的治疗，原因可能与沙利度胺疗效临床证据不足相关。沙利度胺作为一种免疫调节药物，其参与调控多条炎症通路，具有治疗肠白塞病的理论依据，若有临床数据的支持，可为肠白塞病的临床决策提供帮助^[7]。

关于沙利度胺的疗效分析，国内外研究报道较少，大部分限于病例报告。Yasui等^[8]评估沙利度胺对7例严重、复发性肠白塞病的青少年患者的疗效，指出沙利度胺具有较好的短期疗效。Hatemi等^[14]分析抗TNF-α生物制剂或沙利度胺治疗13例难治性肠白塞病患者的疗效，其中10例患者（76.9%）获得临床及内镜缓解。病例报告同样提示沙利度胺治疗肠白塞病的有效性^[9,10]。

目前同样缺乏沙利度胺治疗肠白塞病的初始和有效剂量的高质量研究。文献表明，沙利度胺用于治疗各类疾病的剂量为50 ~ 1200 mg，初始剂量多为100 ~ 200 mg，特定患者的最佳剂量应为该患者最耐受的剂量^[15]。因此，结合文献及本中心的临床经验，沙利度胺治疗肠白塞病采取起始即足量（100 mg/d）的治疗策略，待症状缓解后再根据患者耐受及不良反应等情况酌情调整剂量^[8,16]。本研究发现，初始足量沙利度胺具有较好的短期和长期疗效。目前较少研究报道肠白塞病药物的内镜疗效，一项荟萃分析指出，抗TNF-α生物制剂治疗后6个月和12个月的黏膜愈合率合并比例分别为82%和65%^[17]。本研究发现，初始足量沙利度胺治疗后6个月和12个月黏膜愈合率为40%和35%，未来需要更大样本量的研究进一步验证，也需要更多研究报道不同药物的内镜疗效以供临床参考。

多因素COX回归分析指出，患者基线DAIBD评分较高是沙利度胺疗效不佳的独立危险因素，提示疾病活动程度与疗效相关。研究指出年龄小（<25岁）及HB水平低（<110 g/L）是硫唑嘌呤疗效不佳的危险因素；CRP高（>15 mg/L）及DAIBD评分高（≥60分）是5-氨基水杨酸和（或）柳氮磺吡啶疗效不佳的独立危险因素^[18,19]。我国的一项英夫利西单克隆抗体治疗肠白塞病的研究指出，早期的临床反应和黏膜愈合可能与长期反应相关，基线较低的CRP水平和较好的临床结局相关^[12]。本研究中未发现上述的其他因素与沙利度胺疗效相关，未来需要更大样本量分析影响沙利度胺的疗效因素。

沙利度胺的安全性值得注意。本研究发现，沙利度胺总体不良反应发生率为50.0%，其中肢体麻木发生率高达28.6%。文献报道沙利度胺引起神经系统损害的发生率为25% ~ 75%，神经系统损害的发生可能与沙利度胺的抗血管生成特性相关，且其发生率和严重度可能和药物累积剂量和时间依赖相关^[20]。沙利度胺引起的周围神经病变为典型对称性病变，其特征是四肢感觉异常，该神经毒性多为不可逆，故在使用沙利度胺前应进行周围神经检测，正在接受治疗的患者需密切关注肢体麻木的症状及定期行神经电生理检测^[21]。对于沙利度胺可能引起的神经损害，目前暂无预防药物和预测因子，因此，临床上多采取减量维持或停药的策略^[22]。Mlak等^[23]发现CRBN基因启动子区多态性是预测神经毒性及嗜睡不良反应的潜在因子，故未来需要更多的研究寻找预测沙利度胺不良反应的潜在基因位点。另外，仍需探索沙利度胺血药浓度监测与疗效及不良反应之间的关系以及探究沙利度胺药物分子结构中引起不良反应的可能基团及改进的可能。

本研究存在以下不足：（1）本研究为真实世界回顾性研究，无法设置对照组，仅能初步探索沙利度胺治疗肠白塞病的有效性及安全性，无法准确与其他药物进行疗效比较；（2）肠白塞病罕见，纳入患者数量有限，故本研究结果及预测因素分析有待大样本研究进一步验证；（3）本研究数据分析得出患者总体DAIBD评分较低，以轻中度活动度为主，故关于沙利度胺治疗重度肠白塞病患者的疗效情况仍有待进一步探究。

关于肠白塞病的研究目前多集中在亚洲发达国家。结合我国国情及本中心治疗经验，选择沙利度胺治疗具有经济负担较低和疗效较好的优势，对其他传统治疗药物不耐受、效果不佳或存在经济问题的患者可考虑使用，基线临床活动较轻的患者对沙利度胺应答更好。但沙利度胺的药物安全性需要注意，如不可逆的神经损害是导致停药的重要原因，用药过程中不良反应的监测成为必要。未来，需要更大样本的研究评估沙利度胺的疗效及安全性，探究血药浓度监测对药物疗效及安全性的应用价值以及寻找不良反应的潜在预测因素和药物结构改进的可能。