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肿瘤心脏病学:新兴交叉学科的机遇与挑战
中华医学杂志, 2023,103(42) : 3315-3320. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230901-00368-1
摘要

抗肿瘤治疗领域的发展突飞猛进,使肿瘤幸存者的数量日益增加。肿瘤治疗相关心血管毒性(CTR-CVT)已成为严重影响肿瘤患者生活质量与生存期的重要原因。肿瘤心脏病学这一新兴亚专业在此背景下应运而生。由于肿瘤疾病的类型和诊疗策略具有异质性,肿瘤患者管理需多学科共同参与。目前肿瘤心脏病学领域相应的临床研究和循证依据尚不足,导致其诊疗规范化有待提高;同时肿瘤心脏病亚专业医师的培养模式尚在探索中。本文就肿瘤心脏病学领域现阶段所面临的机遇与挑战进行了阐述与深入思考,提出了中国学者面对的临床研究前景以及肿瘤心脏病亚专业医师的未来培养模式。

引用本文: 卜军. 肿瘤心脏病学:新兴交叉学科的机遇与挑战 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(42) : 3315-3320. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230901-00368-1.
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在过去的20年里,恶性肿瘤治疗领域涌现了众多创新的治疗方法,如曲妥珠单抗、新型激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂(ICIs)等新型抗肿瘤药物,显著延长了各类肿瘤患者的生存期。然而,这些控瘤治疗也带来了心血管毒性反应的风险,包括心功能下降、高血压、血栓或栓塞等不良反应。无论是传统的蒽环类药物还是新型分子靶向药物都可能与心血管系统的近期或远期不良反应有关。由于心血管毒性反应降低患者生活质量,影响患者抗肿瘤治疗方案制定,甚至缩短患者的预期寿命,心血管毒性反应成为了抗肿瘤治疗中最常见且需要高度警惕的并发症之一,迫切需要多学科团队早期、协同诊断和治疗。现代肿瘤心脏病学(cardio-oncology)正逐渐发展成为一个重要的多专业交融的综合性学科,得到越来越多的肿瘤学和心血管病学领域临床医师和研究学者的关注。

一、肿瘤心脏病学的历史回顾

随着人类寿命不断延长,全球肿瘤发病率持续上升。在抗肿瘤治疗延长了患者生存期同时,肿瘤幸存者人数不断扩增。心血管疾病已成为肿瘤患者非肿瘤致死的首要原因。究其原因,肿瘤和心血管疾病之间存在多个共同危险因素(如高龄、肥胖、吸烟与饮酒等),同时肿瘤患者自身存在促炎和促栓内环境,在抗肿瘤放疗或化疗后更易出现心血管毒性反应1。近年来更是提出了“反向肿瘤心脏病学”,即心血管疾病本身也可促进肿瘤生长2

肿瘤心脏病学作为一门新兴的交叉学科,近年来发展迅速,越来越受到临床科学家和基础研究者的关注。肿瘤治疗所导致的心血管损害早已被认识到。早在20世纪60年代,就有学者将急性白血病患者因化疗而出现的心肌损伤归纳为“化疗引起的急性心肌病”,这可以看作是肿瘤心脏病起源3。2000年,美国德克萨斯大学安德森癌症中心成立了世界上第一个肿瘤心脏病专科(Onco-cardiology Unit),Cheng等4学者首次提出“肿瘤心脏病学”的理念。然而当时对于肿瘤心脏病还没有完整系统化的定义,因此该领域的发展进展较为缓慢。2009年欧洲肿瘤协会成立了国际肿瘤心脏病协会(ICOS)。2010年起,美国得克萨斯州每2年举办“肿瘤和心脏国际会议”,肿瘤科和心血管领域专家学者开始密切交流合作,人们逐渐重视肿瘤心脏病学。2012年,欧洲肿瘤内科学会首次发布了《欧洲化疗放疗及靶向药物所致的心脏毒性临床实践指南》5;2016年,欧洲和北美相继出台《2016 欧洲心脏病学会癌症治疗与心血管毒性立场声明》6《加拿大心血管学会:肿瘤治疗相关心血管合并症的评估与管理指南》7,对抗肿瘤药物治疗出现的心血管毒性与损伤提出了相应诊治和预防操作规范及临床建议,认为及时给予相关的药物预防和干预是减少抗肿瘤药物致心血管毒性与损伤、降低死亡的有效方法,极大地推动了肿瘤心脏病领域的发展。《2022欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南》的发布是国际肿瘤心脏病学具有里程碑的事件8,首次提出了肿瘤治疗相关心血管毒性(CTR-CVT)的定义,并对CTR-CVT的诊断、治疗和预防以及管理提供了系统指导建议。美国心脏协会(AHA)、心血管血管造影与干预学会(SCAI)和世界其他国家的学术组织也相继发表了各种肿瘤心脏学临床实践指南和专家共识7, 8, 9, 10, 11, 12

迄今为止,美国、意大利等国家已经在许多医疗机构设立了独立的肿瘤心脏病学诊疗单位,这些单位负责进行肿瘤心脏病的临床诊治、科研工作以及专业人才的培训等多种任务。因此,肿瘤心脏病学已经深入人心,并迅速发展成为一个重要的综合性学科领域。

二、中国肿瘤心脏病学的发展现状

中国学者一直关注着肿瘤心脏病学这一前沿领域。2015年开始,肿瘤心脏病学得以迅速发展。2015年,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院成立了全国首家肿瘤心脏病专科;2016年,大连医科大学附属第一医院成立了全国首家综合医院肿瘤心脏病门诊;2019年,中国医学科学院阜外医院开设了全国首家心血管专科医院肿瘤心脏病专科门诊、设立相关论坛并开设《中华心力衰竭和心肌病杂志》肿瘤心脏病学专栏等13

与此同时,我国专家们通过设立肿瘤心脏病专病门诊、成立肿瘤心脏病学相关学术组织、举办学术会议和论坛、出版专业书籍等方式,极大推动肿瘤心脏病学在中国的茁壮成长。2016年6月第一届中国肿瘤心脏病学会议(CCOC2016)宣告肿瘤心脏病学在中国正式成为心血管领域的一个亚专业,并确立了学科命名和研究领域。同年10月,第27届长城国际心脏病学会议上举办的肿瘤心脏病论坛是肿瘤心脏病学领域在中国召开的首次大型国际交流论坛。2017年1月全国首个肿瘤心脏病学学术组织——黑龙江省医学会肿瘤心脏病学分会成立,张志仁教授担任主任委员;同年6月,中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会成立,于波教授任首届主任委员;2018年,全国首个国家二级学会——中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会在中国肿瘤学大会年会上正式成立;同年5月,上海东方心脏病学会议首次设立“肿瘤心脏病学论坛”。心血管和肿瘤科医师越来越多地出现在彼此的学术领域中,互相交流学习,跨领域、跨学科的合作项目如雨后春笋般出现。

中国学者在肿瘤心脏病学方面进行过很多有意义的研究,发表出版了与肿瘤心脏病学相关的指南、专家共识以及书籍:2011年发表的首部肿瘤心脏病学的专家共识——《防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识》是我国肿瘤心脏病学的萌芽,并在2013年和2018年对该指南进行了更新14, 15, 16。2017年翻译出版了我国第一部肿瘤心脏病学领域的专业参考书《肿瘤心脏病学—肿瘤与心脏疾病的临床交汇》,为我国临床医师解决肿瘤与心血管疾病交织的复杂问题提供了有益的帮助17。《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》(2017版)为有效降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心脏病风险提出了明确血脂干预目标和措施18。《胸部恶性肿瘤围术期静脉血栓栓塞症预防中国专家共识》(2018版)对胸部恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症预防的流程及方法进行规范,以期降低围手术期静脉血栓栓塞症发生率19。《抗肿瘤治疗心血管损害超声心动图检查专家共识》(2020版)旨在指导超声心动图技术在抗肿瘤治疗过程中的应用,为早期心脏保护性治疗提供重要依据20。《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》(2020版)总结了ICIs治疗相关心肌炎的流行病学、病理特点、临床特点、主动监测策略、诊断与鉴别诊断、临床分型和对应管理方案,为 ICIs 相关心肌炎的监测和管理提供指导意见和建议21。《恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识》(2021版)总结了常见抗肿瘤药物血脂异常的特点和发生机制,对抗肿瘤药物进行血脂异常危险分层,并制定血脂异常治疗及监测原则22。《中国肿瘤心脏病患者新辅助化疗后麻醉管理专家共识》(2021版),从麻醉方法选择、围手术期心脏功能保护等方面总结临床实践经验,为中国麻醉医务工作者提供相关工作指引23。《中国乳腺癌相关心脏病诊疗共识》(2022版)指导临床医师对乳腺癌患者进行相关抗肿瘤治疗时,将心脏保护作为一个整体进行评估和监测,并决定是否及何时由心脏科医师进行会诊,避免因对乳腺癌相关心脏毒性认识不够,导致治疗不及时产生相关不良后果24。《恶性肿瘤患者冠心病的预防与管理中国专家共识》(2022版)从流行病学、发病机制、临床特征、防治策略等方面进行了详尽阐述,以期优化临床防治策略,改善肿瘤合并冠心病患者的预后25。本期《中华医学杂志》中发布的《无创性影像学技术评估肿瘤治疗相关心血管毒性的临床应用指南(2023版)》26,以临床科学问题为导向,与国际接轨的同时,立足中国国情,突出临床实用性,提出了CTR-CVT的无创性影像学检查方法和监测策略,旨在进一步规范和指导我国肿瘤心脏病学领域多学科临床医师。这些指南和专家共识,从心血管、肿瘤、影像、药学、围手术期等多个视角,根据最新的研究成果和实践经验进行引领和总结,对交叉领域内的临床工作者的肿瘤心脏病诊疗提供了重要指导。

近年来免疫治疗由于其卓越的疗效在肿瘤治疗领域中异军突起。越来越多的肿瘤患者从免疫治疗中获益,但其潜在的器官免疫毒性也是临床中不可回避的新问题,尤其是免疫治疗可诱发心肌炎,一旦发生,死亡率高达50%。为了能尽早发现免疫性心肌炎,我国专家提出:(1)主动监测策略能尽早发现免疫性心肌炎,在临床实践中大幅减少严重心肌炎的发生;(2)临床分型有助于客观判定心肌炎的严重程度和指导治疗,避免激素应用不足或过量21。对严重免疫性心肌炎,我国专家创新性提出SAVE方案:即在大剂量激素(steroids)冲击治疗的基础上,尽早加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、丙种球蛋白(IVIG)以及吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil),取得了较佳的治疗成效。本期《中华医学杂志》同步刊登了《中性粒细胞外陷阱在治疗程序性细胞死亡受体-1抑制剂相关心肌炎中的作用研究》《免疫检查点抑制剂相关重症心肌炎患者临床特征分析》《恶性肿瘤患者心血管危险因素控制情况与死亡的关系研究》《消化道肿瘤与冠状动脉疾病严重程度的关系研究》等研究27, 28, 29, 30,聚焦于肿瘤合并心脏病的流行病学研究、心血管病危险因素对肿瘤预后的影响,以及针对抗肿瘤治疗所致心血管毒性反应的治疗新靶点等,是中国学者在肿瘤心脏病学领域所做的原创性研究工作。

三、肿瘤心脏病学的未来挑战

肿瘤心脏病学领域挑战与机遇并存,亟待解决的问题概括起来有以下几点:(1)诊断标准化有待提高:由于肿瘤心脏病的病因和表现形式多样,目前尚未建立起统一的诊断标准,不同机构或者医师之间一致性差异较大,导致疗效评价困难;(2)缺乏标准化的治疗规范:肿瘤治疗中涉及到了多个学科和多种治疗措施,但是缺少统一的、可操作性较强的治疗规范,这与肿瘤心脏病跨专业领域和治疗手段有待同质化相关;(3)治疗效果监控问题:在肿瘤治疗中,如果存在肿瘤心脏病相关问题,需要对病情、疗效以及预后进行全面监测评估,但是目前在不少抗肿瘤药物中缺乏有效的监测方案;(4)亚专业培养问题:建议在心内科医师中培养愿意专注于肿瘤心脏病学亚专业的专科医师。由于这是一门新兴学科,教育和培训机会相对有限,亚专科医师的培养尚在摸索中;(5)转化与实践问题:以实际的临床实践为基础的转化应用相对滞后,需要更加积极地把肿瘤心脏病学的研究成果转化到临床实践中,进一步推动肿瘤科学的进步。

在具体临床实践中,肿瘤心脏病学面临的挑战也相当严峻:(1)肿瘤患者的类型各异,至肿瘤心脏门诊就诊时需解决的临床问题各异,因此对肿瘤心脏病学医师的专业性要求较高,而现有的循证医学数据相对不足,医师做临床决策时可能面临一定风险;(2)肿瘤心脏病患者需多学科管理,肿瘤科与心血管科以及其他学科(如血液科、放疗科、影像科等)的相互配合举足轻重;(3)很多患者就诊时已有较为严重的心力衰竭或心绞痛等症状,如何将关口前移,早期识别心血管损害并即刻接受治疗需要多学科紧密合作;(4)从社会层面来讲,肿瘤患者常精神和经济压力较大,合并心血管疾病时心理压力可能会更大,如何有效进行科普宣传使患者对疾病具有客观认识也非常重要。

绝大多数已被验证为有效的心血管治疗方法在进行临床试验时,通常会将肿瘤患者排除在外。然而值得关注的是,在需要进行冠心病再血管化手术的患者中,越来越多的人同时合并着近期或曾经患有肿瘤的病史;在心内科就诊的心功能不全患者中,与肿瘤治疗相关的心功能不全也越来越普遍;此外,需要根据抗肿瘤药物的使用情况调整降压治疗方案的患者也日益增多;还有越来越多需要进行肿瘤外科手术或在接受化疗前进行心脏评估的患者。这些情况导致了越来越多的患者寻求心血管科门诊的帮助。无论属于心血管科的哪个亚专业,临床工作中都难免会遇到合并肿瘤的患者。随着肿瘤患病率的上升以及肿瘤幸存者数量的持续增加,前来心血管内科就诊的患者人数必将进一步增加。

考虑到肿瘤患者总体生存率的提高,我们需要警惕对肿瘤患者的心血管保护的“治疗歧视”,他们可能从适当的心脏治疗中获得心脏保护的疗效和预后改善。与此同时也要谨慎权衡,避免生存期有限的患者进行无效且昂贵的过度干预措施。现阶段迫切需要开展临床研究,以期指导和优化目前心脏保护药物。在肿瘤治疗的每个阶段,都需要有明确的心血管疾病早期预防和诊治策略。需要独立评估、改善心血管危险因素,在使用具有心血管毒性反应的抗肿瘤治疗药物时,评估是否需要同时启动心脏保护策略,最大限度地减少肿瘤患者的心血管不良事件发生。最新发表的新西兰多中心真实世界回顾性研究,对新西兰14 263例浸润性癌症后幸存者构建了心血管风险评估模型,评价了因缺血性心脏病住院或死亡、充血性心力衰竭、其他缺血性心血管疾病、缺血性或出血性脑血管事件、外周血管疾病等终点,发现模型预测与观察到的心血管事件差异不超过2%,由此对5年心血管风险提出了后续的管理建议31。匈牙利真实世界研究也提出了相似的心血管风险模型32。最新对7项研究和6个结果预测模型的荟萃分析,提出最常见的预测因素包括年龄、基线左心室射血分数、高血压和糖尿病33,但是否这些预测模型在不同人种、不同类型肿瘤和类型的药物使用后都适用仍需探讨。对于CTR-CVT,全球范围内的肿瘤心脏病专家们也正通过各项临床研究寻求解决之道34。目前正在进行中的最新临床研究包括:探讨早期发现环磷酰胺心血管毒性的研究(NCT05150080);新型心脏保护小分子药物阿齐瑞格降低蒽环类药物相关心脏毒性反应的小型研究(NCT05256745);烟酰胺核糖在使用蒽环类药物治疗的乳腺癌患者中的心脏保护作用(NCT05732051);以及不同放射疗法对心脏毒性的影响,如在乳腺癌患者中比较质子与光子治疗的心血管毒性反应(NCT04361240)等,期待这些研究结果为肿瘤心脏病学提供更多的循证证据。

不论在国内还是国外,关于肿瘤心脏病亚专科医师的培养模式都尚在摸索中。在肿瘤心脏病学的教育与培训中,肿瘤心脏病学作为医学生培养和未来发展的一个亚专业方向具有合理性与必要性35。在心脏科医师中培养愿意专注于肿瘤心脏病学亚专业的专科医师是可行的方案。我国可以借鉴现有的国际肿瘤心脏亚专业培训体系,结合国情开展医师培训和患者宣教活动。针对有志于从事肿瘤心脏病亚专业的心脏科、肿瘤科医师,由于转诊到肿瘤心脏专科或门诊的主要原因是对基线风险高和出现抗肿瘤治疗并发症的患者进行治疗前和治疗中评估及随访,因此需对相关专家进行普及各种与抗肿瘤治疗相关的心血管毒性反应,培训内容可专注于心脏、肿瘤及其预后、抗肿瘤治疗策略、心血管全周期检测等;进而可以延伸到任何与肿瘤心脏病治疗相关的其他领域医疗工作者,如影像学医师、护理人员、康复团队等进行宣传教育。

笔者所在上海交通大学医学院附属仁济医院一直关注肿瘤心脏病学,在肿瘤系统医学全国重点实验室、上海市肿瘤所等平台的支持下,成立了肿瘤科、放疗科、血液科、心内科、影像科、检验科等整合肿瘤中心和肿瘤心脏病团队,开设肿瘤心脏病专病门诊及肿瘤心脏病MDT门诊,带来主要获益包括:肿瘤合并心脏病患者预约预审制就诊,一次解决多学科问题,患者可以直接和相关多学科医师进行对接,解决复杂的临床多学科问题;肿瘤心脏病学交叉学科的发展也使各学科临床医师对“肿瘤相关心脏病”这一前沿领域的认识提高,相关知识不断更新,有利于未来肿瘤心脏病学亚专业医师的培养;肿瘤心脏病学这一交叉新兴学科的发展也促进了心内科、肿瘤科、影像科等多学科交叉人才培养,科研合作增多,有利于出现更多的肿瘤心脏病学领域的中国原创性成果。

四、结语

肿瘤治疗理念已从单纯抗肿瘤治疗发展到“以系统性疾病为视角”使患者机体和社会心理全方位赋能。随着肿瘤幸存者数量的日益增长,肿瘤治疗带来的心血管并发症成为肿瘤科医师和心血管病医师所必须共同面对的挑战,同时也是携手共进的发展机遇。相信中国致力于肿瘤心脏病学的临床和科研工作者会越来越多,有更多的原创性基础和临床研究成果面世,推动全球肿瘤心脏病学的发展。

引用本文:

卜军. 肿瘤心脏病学:新兴交叉学科的机遇与挑战[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(42): 3315-3320. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230901-00368.

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