胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）是内源性高胰岛素血症诱发低血糖症的罕见病因，经典IAS的临床特征是未使用外源性胰岛素治疗的患者出现自发性严重低血糖、高胰岛素血症和胰岛素自身抗体（insulin autoantibodies，IAA）阳性^［1］。随着对IAS的深入研究，发现长期使用外源性胰岛素亦可诱发类似IAS的表现，国内外学者将其命名为外源性IAS（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS）^{［2, 3, 4］}。本文报道1例临床表现不典型、血清胰岛素水平仅轻中度升高的高龄EIAS患者的诊治经过，旨在提高临床对EIAS的认识和理解，以减少漏诊或误诊，同时为此类患者提供诊疗思路。

患者 男，90岁。因血糖升高37年余，控制不佳1年余于2023年3月13日入院。患者1986年（54岁）查体诊断为2型糖尿病（血糖水平具体不详），未给予规范诊治，经生活方式干预控制。因血糖控制不佳，于1988年开始口服多种降糖药物，2003年在口服降糖药物（二甲双胍0.5 g、3次/d）的基础上加用预混胰岛素（精蛋白生物合成人胰岛素30R），其后在降糖方案不改变的基础上调整胰岛素剂量降糖，监测空腹血糖波动于3.0~5.0 mmol/L，糖化血红蛋白波动于6.0%~7.8%。近1年患者血糖水平整体升高、糖化血红蛋白波动于7.5%~8.4%，以餐后血糖升高为主，同时患者多次出现空腹低血糖（<3.9 mmol/L），并有自觉夜间低血糖症状2次，表现为手抖、心悸，进食后好转。目前降糖方案为二甲双胍（0.5 g、3次/d）、精蛋白人胰岛素混合注射液30R（早餐前20 U、晚餐前12 U），为进一步调整血糖，门诊以2型糖尿病收住入院。患者于1993年诊断糖尿病视网膜病变，2021年诊断糖尿病肾脏病，病程中曾出现胸闷不适，有肢体发凉、麻木，无走路踩棉花感，无体位性低血压、心律失常，无腹泻便秘交替、尿潴留，无糖尿病酮症酸中毒及高渗昏迷发生。

既往史：1987年诊断冠心病，目前予冠心病二级预防，病情稳定。2001年诊断高血压病，目前口服多种降压药物，血压控制在（130~150）/（60~80）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。2013年因右下肺微浸润性腺癌行胸腔镜下右肺下叶楔形切除术，2018年因左下肺不规则结节（临床评估肺癌可能性大）行放射治疗。自2015年始尿荧光原位杂交检测持续阳性，行膀胱软镜见苔藓样增生病变。2021年胰腺磁共振成像诊断胰腺导管内乳头状黏液肿瘤。另有血脂紊乱、动脉粥样硬化症、脂肪肝、前列腺增生等病史。否认吸烟、饮酒史；育有3子，其中两子患有糖尿病。

体格检查：体温36.2 ℃，脉搏66次/min，呼吸18次/min，血压146/58 mmHg，身高169 cm，体重63 kg，体重指数22.1 kg/m²，腰围92.5 cm，臀围94.5 cm，腰臀比0.97。双侧颈动脉、股动脉可闻及吹风样杂音。左肺呼吸音清，右下肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹膨隆，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动减弱，双下肢痛温觉、振动觉、位置觉降低，10 g弹力丝试验（+）。

实验室检查如下。（1）血糖指标：糖化血红蛋白7.60%（参考值4.1%~6.0%），空腹血糖3.51 mmol/L（参考值3.4~6.1 mmol/L），餐后2 h血糖13.80 mmol/L（参考值<7.8 mmol/L）。（2）胰岛分泌功能指标：空腹C肽0.84 ng/ml（参考值1.1~4.4 ng/ml），餐后2 h C肽4.18 ng/ml，空腹胰岛素200.70 μU/ml（参考值2.6~24.9 μU/ml），餐后2 h胰岛素280.50 μU/ml。（3）糖尿病并发症及肾功能指标：24 h尿蛋白定量0.33 g/L（参考值<0.15 g/L），尿白蛋白/肌酐比值200.44 mg/g（参考值<30.0 mg/g）。尿素13.8 mmol/L（参考值1.8~7.5 mmol/L），肌酐108 μmol/L（参考值30~110 μmol/L），肾小球滤过率59.22 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1［参考值60~200 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］。糖尿病自身抗体：IAA>50 U/ml（参考值0~0.40 U/ml），谷氨酸脱羧酶抗体阴性（参考值<2.50 U/ml），抗胰岛细胞抗体阴性。血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、血脂、电解质、甲状腺功能、性腺功能均未见明显异常。

辅助检查如下。（1）心电图：一度房室传导阻滞、完全性右束支传导阻滞、左前分支传导阻滞。（2）颈动脉超声：双侧颈动脉硬化、右侧颈总动脉近分叉处硬化性狭窄。（3）下肢血管彩色超声：双下肢动脉硬化性狭窄，左侧胫前动脉中远段闭塞。（4）胸部CT：右下肺肿瘤术后改变，左下肺后基底段肺癌金标植入并放疗后改变。（5）眼底检查：右眼底黄斑区个别微血管瘤，黄斑中心上方小片出血。（6）光学相干断层成像检查：黄斑区囊性水肿。超声心动图、甲状腺彩色超声等未见明显异常。

诊断：（1）EIAS；（2）2型糖尿病、非增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病肾脏病G3aA2期；（3）冠心病、稳定型心绞痛；（4）动脉粥样硬化症、左侧胫前动脉中远段闭塞；（5）高血压2级（很高危）；（6）血脂紊乱；（7）脂肪肝；（8）胰腺导管内乳头状黏液肿瘤；（9）右下肺浸润性腺癌术后；（10）左下肺癌放疗后；（11）尿荧光原位杂交阳性；（12）前列腺增生。

诊疗经过：入院后监测患者血糖，存在空腹低血糖及进食后高血糖（空腹血糖波动于3.5~6.0 mmol/L，餐后血糖波动于10.0~13.0 mmol/L）。查血清胰岛素水平较高，与血清C肽呈分离现象，疑诊EIAS后查IAA阳性。考虑EIAS诊断，予停用原胰岛素制剂（精蛋白生物合成人胰岛素30R）。因糖尿病病程长，胰岛功能欠佳，根据患者血糖波动特点选择非精蛋白胰岛素制剂（德谷门冬双胰岛素24 U，早餐前注射）。因患者尿荧光原位杂交阳性、胰腺导管内乳头状黏液肿瘤等病史，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂、二肽激肽酶Ⅳ抑制剂等多种降糖药物使用受限，不考虑加用上述药物，予瑞格列奈（0.5 mg，午餐前、晚餐前口服）控制餐后血糖。更换胰岛素剂型后，患者未再出现低血糖。根据血糖调整胰岛素剂量，最终德谷门冬双胰岛素调整至16 U早餐前注射。空腹血糖稳定于5.5~8.0 mmol/L，餐后血糖控制在8.0~10.5 mmol/L。治疗2周后，复查患者空腹胰岛素水平41.19 μU/ml，空腹C肽1.99 ng/ml，因患者未按时复诊暂无IAA结果回报，相关检查将在后续门诊中继续完善。

IAS由日本学者Hirata于1970年首次报道，故又称平田病（HIRATA病）^［5］。经典的IAS是指在遗传和环境因素的共同作用下，未使用外源性胰岛素治疗的患者体内产生了高浓度的IAA，这些IAA会与胰岛素结合，使胰岛素无法发挥降糖作用，高血糖会进一步刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，形成“胰岛素贮蓄池”，从而表现为胰岛素抵抗和餐后高血糖。当上述免疫复合物突然解离，机体又会因胰岛素大量释放而发生低血糖^［6］。目前的观点认为IAS可以是自发的，也可以通过接触病毒或药物而触发，其中含巯基药物是其重要诱因，如甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、α-硫辛酸、氯吡格雷、格列齐特、谷胱甘肽、卡托普利、质子泵抑制剂等^{［7, 8］}。研究表明，这类药物会结合并切割胰岛素链A和B之间的二硫键，导致其分子构象发生变化，进而更具免疫原性^［9］。

自IAS最初被报道以来一直被认为不会发生于接触过外源性胰岛素的患者，而随着人们认识的深入，有越来越多的文献报道了由外源性胰岛素诱发的非经典型IAS，即EIAS^［2］。研究显示，EIAS在发病年龄、性别、胰岛素及C肽水平，治疗及预后方面与IAS无明显差异，但二者在临床表现方面却有不同。89%的EIAS患者以低血糖和高血糖交替为主要表现，且与IAS患者比较，EIAS的低血糖症状更轻、发作频率更低^［10］。这与EIAS产生的IAA有关，这类抗体具有低容量、高亲和力的特点。相比于IAS，EIAS形成的抗原抗体复合物数量更少、结合更紧密，因此自发解离率更低^［11］，引起的临床症状也更轻，这也是人们对于EIAS的认知滞后于IAS的原因之一。

目前认为具备以下特征将有助于EIAS临床诊断^{［10，12］}：（1）有外源性胰岛素接触史；（2）反复出现自发性低血糖、严重高血糖，或高血糖与低血糖交替；（3）血清胰岛素水平明显升高，与C肽呈分离现象；（4）IAA阳性；（5）排除其他原因导致的低血糖。近年来，许多学者建议通过胰岛素与C肽的比值来诊断EIAS^［13］。有文献报道^［14］在使用外源性胰岛素的2型糖尿病患者中，当空腹胰岛素/C肽>8.6或餐后2 h胰岛素/C肽>17.8时，即提示患者体内可能存在IAA，该比值越高，IAA阳性的可能性越大。另有学者提出在低血糖发作期间，胰岛素/C肽>6可作为EIAS有价值的诊断工具^［15］。

本例患者为高龄老年男性，2型糖尿病病史多年，在使用同一剂型预混胰岛素近20年后出现自发性低血糖及餐后高血糖交替，血清空腹胰岛素升高，与C肽呈分离现象，同时合并IAA阳性。根据以上特征，患者EIAS诊断成立。但因该患者临床表现不典型，对其低血糖原因的精准识别及诊断在临床实际工作中还是存在一定困难。

首先，该患者发病时间不典型、临床症状不明显。2021年Li等^［4］收集了1970—2020年国内外发表的EIAS病例报道（122例患者），研究发现，EIAS患者从使用胰岛素到发生低血糖的中位时间为12.00（0.07~78.00）个月，94.29%的患者在低血糖发作期间的血糖水平≤3 mmol/L，且低血糖多发生于夜间、清晨和空腹状态，主要表现为自主神经系统症状，如心悸、出汗和饥饿；少数会出现严重中枢系统功能障碍，如头晕、昏迷、意识模糊；也有少部分患者表现为无症状性低血糖。本例患者从使用胰岛素到诱发EIAS的时间不明确，且患者基本为无症状低血糖，仅在测量指尖或静脉血糖时发现，血糖多在3.5~3.9 mmol/L，频率及严重程度均不及典型EIAS。此外，患者有低血糖及高血糖交替表现，其高血糖一般出现在餐后，多在10~13 mmol/L，这种血糖水平易被误认为是进食量增多所致。综上，该患者不典型的临床表现带来了诊治的困难，提示临床医师对于长期使用胰岛素治疗的糖尿病患者，在其血糖波动较大、多次发生轻度低血糖时，也应注重对其胰岛素水平及自身抗体的随访观察。

其次，该患者血清胰岛素水平升高不显著。Li等^［4］的研究进一步对EIAS患者的血清胰岛素、C肽水平进行了分析。既往认为EIAS患者血清空腹胰岛素水平往往会明显升高（≥1 000 μU/ml），但实际上，这部分患者仅占到了总数的17.44%，多数患者（46.51%）的血清空腹胰岛素水平在300~1 000 μU/ml，还有23.26%和12.79%的患者，其血清空腹胰岛素水平分别在100~300 μU/ml和50~100 μU/ml。而伴随高胰岛素血症出现的，是低浓度的C肽，二者呈分离现象。这是因为，IAA与胰岛素结合增加了胰岛素的半衰期和“储备量”，而C肽半衰期则不受影响，此外，当胰岛素大量释放导致低血糖时又会进一步抑制C肽分泌^{［10，16, 17］}。本例患者血清空腹胰岛素仅轻中度升高，未达典型EIAS常见的胰岛素水平，易被临床医师忽略。但该患者存在典型的胰岛素与C肽分离现象、胰岛素/C肽明显升高，这些特点对EIAS的诊断具有重要的提示意义。因此，即便患者血清胰岛素水平升高不显著，也不能忽略EIAS的可能，同时应注意对血清C肽的检测。

EIAS具有自限性，预后良好。多数患者在停用胰岛素或更换剂型后，通过调整饮食习惯（少食多餐、低碳水化合物高纤维高蛋白饮食），低血糖可在几个月内缓解，IAA大多在1年内转阴^［4］。少数低血糖难以纠正的患者需应用糖皮质激素、利妥昔单抗等免疫疗法或血浆置换^{［15，18, 19］}。在停用EIAS相关胰岛素后，既往使用胰岛素剂量小的患者，可改用口服降糖药物。有证据表明，α-糖苷酶抑制剂、二肽激肽酶Ⅳ抑制剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂有利于EIAS患者的血糖控制，且不增加低血糖风险^{［20, 21］}，也可联合使用二甲双胍和其他胰岛素促泌剂^{［17，20］}。而对于既往使用胰岛素剂量大的患者，可更换胰岛素剂型。

本例患者因糖尿病病程长、胰岛功能欠佳、既往长期使用胰岛素，且多种口服降糖药物使用受限，故继续使用胰岛素并更换剂型对该患者而言更为合适。有研究表明，EIAS可能发生于使用各种类型胰岛素的糖尿病患者，其中以预混胰岛素（62.61%）最常见，其次是胰岛素类似物（25.22%）^［4］。而在预混胰岛素相关EIAS中，又以使用精蛋白生物合成人胰岛素注射液30R、精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液和门冬胰岛素30注射液多见。因此，我们选择将预混胰岛素更换为胰岛素类似物，并根据患者血糖特点选用德谷门冬双胰岛素，与基础胰岛素类似物相比能兼顾空腹及餐后血糖的控制，与预混胰岛素相比又减少了肩效应，降糖作用超长且平稳^{［22, 23］}。调整治疗方案后，患者未再出现低血糖，血糖较前明显改善，2周后复查空腹胰岛素水平明显下降，C肽水平较前升高。本例患者的诊治经验表明，针对由预混人胰岛素诱发的EIAS患者，在停用原有胰岛素制剂的基础上可考虑更换双组分胰岛素类似物控制血糖。

综上，随着糖尿病发病率的升高和胰岛素制剂使用的增多，关于EIAS的报道也在逐年增加。临床医师应加强对该病的认识，当接受胰岛素治疗的患者血糖出现较大波动时，除需要考虑胰岛素剂量及剂型选择不当、饮食运动不规律等原因外，应注重对其胰岛素、C肽水平及自身抗体的检测，以免漏诊、误诊。