骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一组克隆性造血干细胞疾病，主要包括真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）。PMF患者根据其骨髓纤维化的程度，分为早期PMF（pre-PMF）和典型PMF（overt PMF）。MPN的特征是JAK/STAT信号传导失调，JAK2、CALR或MPL是MPN主要的驱动突变基因^{［1, 2］}。MPN疾病进展的定义是骨髓纤维化的发展、恶化或骨髓原始细胞比例进行性增加。PV、ET、pre-PMF、PMF患者中，7%~17%进展为典型的继发骨髓纤维化（secondary MF，sMF），PMF和sMF后约40%转化为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）^［3］。MPN继发的AML（sAML）患者的中位生存时间仅3.9~9.4个月，预后极差^［4］。迄今为止，该类患者群体拟解决的关键问题包括：疾病进展的机制、如何更好地预测风险、如何优化预后分层、何时予以干预、何种药物/治疗方法可以更好地改善MPN疾病进展的预后。因此，MPN疾病进展的诊治面临诸多挑战。本文就MPN疾病进展的研究现状和面临的挑战进行概述。

sMF患者骨髓中网状蛋白和胶原纤维化的沉积与造血干细胞/祖细胞恶性克隆增殖、免疫微环境紊乱、炎性细胞因子、转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）、赖氨氧化酶、巨核细胞功能受损和异常、成骨细胞谱系细胞增加等多种机制有关^［5］。其中炎性细胞因子与MPN疾病进展的关系近几年来成为新的研究热点。炎性因子通过激活JAK/STAT3途径诱导骨髓微环境中纤维化相关的细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞和骨髓基质细胞）活化，与纤维化发展密切相关的细胞因子［包括白细胞介素（IL）-8、肿瘤抑制因子M、脂运载蛋白-2、TGF-β1、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和基质金属蛋白酶抑制剂］释放。sMF患者骨髓及血清中TGF-β、VEGF、FGF增高，干扰素-α（interferon-α，IFN-α）治疗通过减低患者血浆TGF-β、VEGF、FGF等促纤维化炎症因子水平抑制甚至逆转纤维化进程^［6］；伴随基因突变ASXL1协同JAK2^V617F加速sMF的进展过程^［7］。

sAML的分子和形态学特征与AML明显不同，表明sAML发生机制不同。分子学特征上，AML中常见的体细胞突变（包括FLT3、NPM1和DNMT3A等）在sAML中却很少发生，而参与DNA表观遗传调控的基因包括IDH1/2、TET2、ASXL1和EZH2，以及剪接因子SRSF2却常在sAML中富集。形态学特征上，sAML通常表现出较高的成红细胞和巨核细胞形态异常。目前关于sAML的机制大多围绕在疾病进展过程中获得了新的突变或者染色体异常，如：NFE2突变或过表达可导致小鼠骨髓增殖样表型的出现，使造血干细胞获得额外细胞遗传学异常（如8号染色体三体、5q缺失、TP53突变）的风险增加，更易于发生白血病转化^［8］；JAK2^V617F/TP53双杂合突变克隆在获得“二次打击”使TP53完全丢失后，该克隆快速扩增向AML转化^［9］；近年来，免疫失调控在髓系肿瘤疾病进展和治疗耐药中的作用逐渐引起了学者的重视^［10］。已有研究报道，进展期MPN造血干细胞连续的JAK-STAT通路激活导致CD274编码程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）启动子的活性增强，PD-L1水平升高导致MPN细胞的免疫逃逸以及治疗耐药。本期发表的张会勤等^［11］的研究也发现：合并PNH克隆的PMF患者迅速进展为sAML，PNH克隆的“免疫逃逸”助长了高风险突变（high risk mutations，HRM）对PMF患者造血干细胞的“二次打击”，促进了髓系肿瘤细胞的疾病进展。

因此，sMF/sAML疾病进展的机制至少应关注以下几个方面：（1）获得性HRM促进恶性克隆的增殖；（2）MPN患者体内的炎性因子等对造血微环境的不良作用促进骨髓纤维化的发生；（3）免疫逃逸在MPN发生发展过程中发挥助力作用，使MPN恶性克隆获得增殖优势。

危险分层是当前MPN疾病进展管理的核心。国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System，IPSS）、动态国际预后评分系统（Dynamic International Prognostic Scoring System，DIPSS）、突变和核型增强的国际预后评分系统（Mutation-Enhanced International Prognostic Systems，MIPSS）等是用于指导骨髓纤维化患者风险适应治疗策略的主要预后方案^［12］。针对sMF的预后，Passamonti等^［13］开发了继发于PV和ET的骨髓纤维化预后模型（Myelofibrosis Secondary to PV and ET prognostic model，MYSEC-PM）预后评分系统，该系统将血红蛋白水平<200 g/L、循环原始细胞≥11%、CALR未突变基因型赋值3分，血小板计数<150×10⁹/L和全身症状赋值1分，此外年龄也被纳入该评分系统中。MYSEC-PM系统是现阶段用于sMF决策的最合适工具。笔者前期对PV-sMF危险因素及预后分组的研究发现，272例PV患者10、15、20年sMF发生率分别为27.4%、39.9%和61.6%，血小板计数>550×10⁹/L和脾肿大是sMF的危险因素，贫血和sMF诊断时的年龄>65岁是sMF不良预后的重要预测因素^［14］。对sMF精准的危险因素分层为后续治疗选择提供了可靠的依据。

目前，sAML的危险因素主要包括年龄≥60~65岁、白细胞增多（≥15×10⁹/L~30×10⁹/L）、存在循环原始细胞（≥3%~10%）、血小板减少症（<100×10⁹/L）、红细胞输注依赖、既往烷化剂及P32治疗、既往血栓、继发ET/PV后骨髓纤维化（post ET/PV myelofibrosis，post ET/PV MF）、血清IL-8及C反应蛋白（CRP）增加、染色体核型异常等。除此之外，某些分子生物学异常，如发生以下基因突变（TP53、TET2、ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、RUNX1、U2AF1Q157）均预示着MPN白血病进展^{［15, 16, 17, 18］}。多中心研究表明^［19］，sMF增加PV和ET的白血病转化风险。

虽然MPN患者继发sMF/sAML的危险因素逐渐被报道，但是目前尚缺乏统一的预后评分标准可以准确预测MPN急变期/加速期转化，对于危险分层仍需更多样本数据采集，建立统一、客观的预测模型尤为重要。

炎症是MPN发生、发展的主要驱动因素之一，JAK/STAT、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）等信号通路的持续激活产生大量炎性因子，形成炎性因子与信号通路之间的正反馈，炎症微环境逐渐扩大，恶性克隆细胞不断扩增并相继产生其他新的突变，导致sMF和sAML，有学者将MPN向sMF和sAML转化称为“人类肿瘤发展的炎症模型”^［20］。此模型遵循以下步骤：首先，单核细胞增多是纤维化进展的危险因素，且sMF患者中增高的细胞因子大多来源于单核细胞的分泌。其次，TGF-β1、IL-2、s-IL-2R、IL-6、IL-1β、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子的普遍升高促进了MPN骨髓纤维化进程。最后，sMF可促进sAML的发生，且研究表明IL-8、CRP等炎症因子水平升高是sAML的危险因素。因此重视炎症并应用传统及新型的靶向抗炎治疗药物可能是提高MPN患者疗效的重要举措。

最具代表性的为JAK2抑制剂，芦可替尼是一种激酶抑制剂，通过抑制Janus相关激酶（JAKS）JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等，此外，MPN患者无论是否携带JAK2^V617F突变都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。菲卓替尼是第2个获美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗骨髓纤维化患者的选择性JAK2抑制剂，通过抑制STAT3磷酸化缩小了脾脏体积，减轻了MPN患者的症状负荷，且Ⅱ期临床试验表明，芦可替尼耐药或芦可替尼不耐受骨髓纤维化患者可获得菲卓替尼的临床效益。其他新型抗炎药物包括：BET抑制剂JQ1，其降低了骨髓纤维化小鼠循环中促炎细胞因子水平，减轻了脾脏重量和网状纤维化的程度，提高了小鼠的生存率^［21］；AURKA抑制剂MLN8237通过促进巨核细胞分化、降低TGF-β水平，从而减轻了MPL W515L小鼠的骨髓纤维化程度；Gli1抑制剂GANT61能够显著抑制JAK2 ^V617F突变的骨髓纤维化小鼠模型SATA5磷酸化水平，减轻了骨髓纤维化程度。未来靶向抑制Gli1表达有望成为MPN疾病进展治疗的又一新选择^［22］。对高表达程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的进展期MPN患者，联合靶向抑制PD-1可能成为MPN疾病进展治疗的新方向。

对于sAML患者来说，传统的强化化疗仍然需要进行异基因造血干细胞移植来巩固，接受强化化疗的患者与非强化治疗的患者之间生存率差异无统计学意义，强化化疗的益处微乎其微^［23］。虽然异基因造血干细胞移植是唯一能够可靠地解决骨髓纤维化且对sMF/sAML具有潜在长期生存益处的治疗干预措施，但最近国际血液和骨髓移植研究中心（Center for International Blood and Marrow Transplant Research，CIBMTR）合作小组比较了177例sAML患者、4 749例新发AML患者和1 104例骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）后AML患者的结果，对于sAML队列，无进展生存（progression-free survival，PFS）和总生存（overall survival，OS）的5年估计值分别为12%和18%，累积复发率为66%^{［24, 25］}。结果表明，针对sMF/sAML患者，需要进一步优化异基因造血干细胞移植方法，包括合理化异基因造血干细胞移植前的治疗、移植后的维持和微小残留病变（minimal residual disease，MRD）监测等。

进展期MPN患者是髓系肿瘤治疗的国际性难点，诊断早期对患者完善形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序的整合诊断，确定危险分组，对高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗，规范地定期监测疾病变化，以进行适当的疾病进展风险评估。采取个体化的合理治疗是延长进展期MPN患者生存的重中之重。虽然MPN疾病进展期的治疗面临诸多挑战，但一些新药已经为MPN进展期和急变期的治疗提供了可能，包括MDM2抑制剂、BCL2抑制剂、IDH1/1DH2抑制剂、PD-1抑制剂、BET抑制剂等，期待未来能够通过多中心随机对照研究来进一步证实。