急性髓系白血病（AML）是异质性的血液系统恶性肿瘤，除疾病本身因素外，年龄是影响预后的重要因素[1,2]，研究显示，60岁以上AML患者4年总生存（OS）率显著低于60岁以下患者（16%对37%）[3]。本研究我们对本中心采用阿扎胞苷（AZA）+维奈克拉（VEN）方案与AZA+ HAG方案诱导治疗老年AML患者的疗效、安全性及治疗费用进行比较，从而为我国老年初诊AML患者诱导治疗的选择提供经验。
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急性髓系白血病（AML）是异质性的血液系统恶性肿瘤，除疾病本身因素外，年龄是影响预后的重要因素[1,2]，研究显示，60岁以上AML患者4年总生存（OS）率显著低于60岁以下患者（16%对37%）[3]。本研究我们对本中心采用阿扎胞苷（AZA）+维奈克拉（VEN）方案与AZA+ HAG方案诱导治疗老年AML患者的疗效、安全性及治疗费用进行比较，从而为我国老年初诊AML患者诱导治疗的选择提供经验。
回顾性分析天津市人民医院2020年6月至2022年10月收治的初治老年（≥60岁）AML患者临床资料，所有患者均参照WHO诊断标准[4,5]明确诊断为AML。所有患者根据情况均采用AZA+VEN或AZA+HAG诱导治疗。
①AZA+VEN组：诱导化疗：AZA 75 mg·m-2·d-1，第1~7天；VEN 100 mg第1天、200 mg第2天、400 mg第3~28天。诱导缓解后，患者巩固及维持化疗同诱导化疗，直至疾病进展。②AZA+HAG组：诱导化疗：AZA 75 mg·m-2·d-1，第1~7天；高三尖杉酯碱（HHT）2 mg/d，第1~7天；阿糖胞苷（Ara-C）100 mg/d，第1~7天；G-CSF 300 μg/d皮下注射，直至WBC>10 × 109/L时停用。巩固化疗：Ara-C 0.5 g，每12 h 1次，第1~3天，3个周期。维持化疗：AZA 75 mg·m-2·d-1，第1~7天，28 d为1个周期，直至疾病进展。
疗效判定参照血液病诊断及疗效标准（第四版）[6]。复合缓解率为完全缓解（CR）率和伴血细胞未完全恢复的CR（CRi）率之和。不良反应（AE）标准参考CTCAE 5.0。粒细胞缺乏恢复时间、血小板恢复时间定义为脱离血制品输注，中性粒细胞>0.5×109/L，PLT>20×109/L。
以查阅住院、门诊病历及电话、微信等方式进行随访，随访截至2022年12月1日。
应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料组间比较采用Fisher确切概率法，计量资料组间比较采用独立样本t检验；OS及无复发生存（RFS）率根据Kaplan-Meier法计算，并描绘生存曲线；P<0.05为差异有统计学意义。
共36例初治老年AML患者纳入研究，中位年龄为63（60~75）岁，中位WBC 15.2（0.7~373.0）×109/L，中位PLT 49.5（5~240）×109/L，参考2017年欧洲白血病网（ELN）预后分层，高危组14例（38.9%），中危组12例（33.3%），低危组7例（19.4%）；采用AZA+VEN诱导治疗22例，AZA+HAG诱导治疗14例。AZA+VEN组中位年龄及高危患者比例均高于AZA+HAG组，两组其他基线特征差异无统计学意义（表1）。
AZA+VEN组和AZA+HAG组患者基线特征比较
AZA+VEN组和AZA+HAG组患者基线特征比较
| 特征 | AZA+VEN组（22例） | AZA+HAG组（14例） | P值 |
|---|---|---|---|
| 年龄[岁，M（范围）] | 65（60~78） | 62.5（60~68） | 0.015 |
| 性别[例（%）] | 0.322 | ||
| 男 | 12（54.5） | 5（35.7） | |
| 女 | 10（45.5） | 9（64.3） | |
| WBC[×109/L，M（范围）] | 13.4（1.2~373.0） | 16.0（0.7~311.0） | 0.618 |
| PLT[×109/L，M（范围）] | 39.5（5~166） | 67.5（6~240） | 0.250 |
| 危险度分组[例（%）] | 0.009 | ||
| 低危 | 4（18.2） | 3（21.4） | |
| 中危 | 8（36.4） | 4（28.5） | |
| 高危 | 9（40.9） | 5（35.7） | |
| 无法分组 | 1（4.5） | 2（14.2） | |
| ECOG评分[例（%）] | 0.712 | ||
| 0~1分 | 17（77.3） | 10（71.5） | |
| ≥2分 | 5（22.7） | 4（28.5） | |
| 基因突变[例（%）] | |||
| FLT3-ITD | 7（31.8） | 4（28.6） | 1.000 |
| NPM1 | 6（27.3） | 6（42.8） | 0.471 |
| DNMT3A | 6（27.3） | 5（35.7） | 0.716 |
| IDH1/IDH2 | 5（22.7） | 3（21.4） | 1.000 |
注 AZA：阿扎胞苷；VEN：维奈克拉；HAG：高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+G-CSF；ECOG：美国东部肿瘤协作组
AZA+VEN组总体复合缓解率为86.4%（19/22），1个疗程复合缓解率为81.8%（18/22），1个疗程微小残留病（MRD）阴性率77.3%（17/22）；AZA+HAG组总体复合缓解率为85.7%（12/14），1个疗程复合缓解率为71.4%（10/14），1个疗程MRD阴性率64.2% （9/14）。两组比较，总体复合缓解率、1个疗程复合缓解率及1个疗程MRD阴性率差异均无统计学意义（P值分别为1.000、0.683、0.462）。
截至2022年12月，所有患者中位随访时间为13（2~26）个月。AZA+VEN组中位随访时间为13（2~25）个月，随访期内中位OS时间未达到，中位RFS时间为17个月，1年OS率为75.8%，1年RFS率为69.0%；AZA+HAG组中位随访时间为14（6~26）个月，随访期内中位OS时间未达到，中位RFS时间为8个月，1年OS率为53.6%，1年RFS率为52.0%。两组OS及RFS差异均无统计学意义（图1）。
注 AZA：阿扎胞苷；VEN：维奈克拉；HAG：高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+G-CSF
（1）血液学AE：两种治疗方案最常见的AE均为血液学AE。部分患者在治疗开始前已处于不同程度的血细胞减少，应归因于血液学疾病本身所致。两组患者的严重血小板减少比例、粒细胞缺乏比例、粒细胞缺乏恢复时间及血小板恢复时间见表2，AZA+HAG组严重血小板减少比例高于AZA+VEN组（P＝0.020）。
AZA+VEN组及AZA+HAG组不良反应的比较
AZA+VEN组及AZA+HAG组不良反应的比较
| 不良反应 | AZA+VEN组（22例） | AZA+HAG组（14例） | P值 |
|---|---|---|---|
| 血液学不良反应[例（%）] | |||
| 粒细胞缺乏 | 10（45.5） | 9（64.3） | 0.050 |
| 严重血小板减少 | 9（40.9） | 8（57.1） | 0.020 |
| 粒缺恢复时间[d，M（范围）] | 6（0~21） | 12（0~26） | 0.061 |
| 血小板恢复时间[d，M（范围）] | 7（0~62） | 11（0~87） | 0.139 |
| 非血液学不良反应[例（%）] | |||
| 骨髓抑制期发热 | 12（54.5） | 8（57.1） | 1.000 |
| 恶心和呕吐 | 12（54.5） | 8（57.1） | 0.733 |
| 便秘 | 10（45.5） | 6（42.9） | 0.878 |
| 腹泻 | 11（50.0） | 6（42.9） | 0.742 |
| 肠梗阻 | 1（4.5） | 0（0） | 1.000 |
| 消化道出血 | 0（0） | 1（7.1） | 0.389 |
| 皮疹 | 2（9.1） | 4（28.6） | 0.181 |
| 心脏毒性 | 1（4.5） | 0（0） | 1.000 |
| 低钾血症 | 4（18.2） | 4（28.6） | 0.683 |
注 粒缺：粒细胞缺乏
（2）非血液学AE：两组患者最常见的非血液学AE主要为骨髓抑制期发热、胃肠道不良反应、低钾血症及皮疹，两组非血液学AE发生率差异均无统计学意义。AZA+VEN组1例患者在治疗过程中出现急性冠脉综合征，予停用VEN，经吸氧、抗血小板聚集、扩冠等治疗后患者症状好转。两组患者治疗过程中均未观察到肿瘤溶解综合征的发生（表2）。
（3）治疗相关死亡（定义：诱导治疗30 d内死亡）：AZA+VEN组2例死亡，死亡率9.1%，死因分别为败血症和多器官功能障碍；AZA+HAG组1例死亡，死亡率为7.1%，死因为呼吸衰竭。两组患者治疗相关死亡率差异无统计学意义（P＝1.000）。
AZA+VEN组诱导化疗中位住院费用为132 468.85（71 068.18~21 695.74）元，AZA+HAG组诱导化疗中位住院费用为98 724.63（46 475.7~15 3721.26）元，与AZA+HAG组比较，AZA+VEN组住院费用明显升高（P＝0.027）。
AML在老年人中发病率高，治疗效果差，不适合强化疗的老年AML患者较难从传统化疗中受益[7]。去甲基化药物是老年AML常用的治疗药物之一，该药物在提高患者缓解率的同时，能够一定程度改善患者的远期预后，但缓解率的提高相对有限[8]；研究发现，如能获得缓解，老年AML的生存时间可获得显著延长。因此，目前老年AML治疗方案改进的热点之一是在去甲基化药物的基础上，联合应用其他化疗药物或靶向药物，以期在具有良好耐受性的同时，进一步提高老年AML患者的缓解率及远期生存。目前研究较多的是BCL-2抑制剂VEN，多项研究显示：VEN联合去甲基化药物治疗老年初诊AML患者缓解率高，安全性良好[9,10,11]。该治疗方案已经写入美国国立综合癌症网络（NCCN）及中国AML治疗指南，成为老年不适合强化疗初诊AML患者的一线选择之一。但由于经济情况等因素，部分患者无法应用VEN为基础的治疗方案，其他可替代方案成为目前老年AML研究的方向之一。除新型靶向药物外，传统化疗药物HHT是一种细胞周期非特异性药物，可导致白血病细胞停滞在细胞周期的G1/G2期，Ara-C则作用于细胞周期的S期发挥诱导细胞凋亡的作用，HHT与Ara-C可协同诱导白血病细胞发生凋亡，而G-CSF可促使G0期细胞进入G1期，能够更有效地发挥HHT与Ara-C的协同作用[12]。此外，HHT与AZA也具有协同作用，且小剂量HHT不良反应较其他化疗药物相对较小。因此，AZA联合小剂量HHT有望进一步改善老年AML的预后。中国医学科学院血液病医院侯降雪等[13]已证实了AZA+HHT+Ara-C方案治疗AML的有效性，我科结合中国老年AML患者的实际情况，采用AZA+HAG及AZA+VEN为基础的方案诱导化疗，以期为初治老年AML患者选择更优的治疗方案提供临床依据。
我们对两种方案的疗效进行了观察，两种方案的诱导缓解率较高，AZA+VEN组患者的中位年龄及高危患者比例均高于AZA+HAG组，是影响患者预后的主要因素。AZA+VEN组1年OS率为75.8%，1年RFS率为69.0%；AZA+HAG组1年OS率为53.6%，1年RFS率为52.0%。AZA+HAG组生存较AZA+VEN组差，但差异无统计学意义，考虑可能与随访时间较短，病例偏少有关。AZA+HAG组生存相对较差主要与其复发率较高相关，AZA+HAG的高初始治疗反应率并未转化为OS的优势，可能与巩固化疗方案较弱、未持续应用AZA+HAG巩固化疗、因化疗后骨髓抑制期较长致化疗周期延长等因素相关。AZA+VEN组生存更具优势，血液学不良反应更少，说明AZA+VEN较化疗方案仍存在一定优势。本研究发现，AZA+HAG组与AZA+VEN组在总CR/CRi率、1个疗程CR/CRi率、1个疗程MRD阴性率及早期死亡率方面相似，同时不良反应均可耐受。目前AZA+VEN仍为老年AML优选治疗方案，但由于AZA+VEN治疗费用相对较高，许多患者无法负担，如患者存在经济因素或不愿意选用VEN，可考虑疗效接近的AZA+HAG方案，实际工作中，对于老年AML需根据患者年龄、身体状况、经济情况等综合考虑从而选择更适合的治疗方案。
所有作者声明不存在利益冲突
