胰高糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）来源于肠道L细胞，通过与胰高糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）结合发挥作用。GLP-1通过增加餐后葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，而发挥降糖作用。天然GLP-1半衰期短，容易被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）酶降解。胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）具有更长的半衰期，更能抵抗DPP-4酶的降解。在临床实践中，GLP-1RA可以模拟GLP-1的生物活性和功能，被广泛用于糖尿病患者的治疗。目前，已上市的GLP-1RA药物主要有利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽等。最近的研究发现，GLP-1RA不仅可以促进胰岛素分泌和调节血糖来发挥降糖功效，还具有心血管获益，肾脏保护以及改善脂肪肝，改善认知等作用。本文重点探讨GLP-1类似物治疗相关疾病的潜力。

心血管疾病的发病率和死亡率均居于各种疾病之首。在心血管系统中，GLP-1受体在心肌细胞和内皮细胞上均有表达，表明GLP-1R可能对心脏和血管有直接和间接的影响^［1］。一项多中心长期心血管结局试验证实，GLP-1RA可降低心血管疾病死亡率，并对心血管有益，可降低心肌梗死或非致死性卒中的发生率^［2］。GLP-1RA可能通过抗炎和血管舒张特性改善内皮细胞功能。此外，对平滑肌细胞的抗增殖作用和对巨噬细胞的抗炎作用有助于防止动脉粥样硬化的发生和进展^{［3, 4］}。有学者提出GLP-1RA能够增强心肌细胞胰岛素敏感性，增加葡萄糖氧化率，降低脂肪酸氧化率，增强心肌细胞的能量代谢，进而改善心功能^［5］。一项缺血-再灌注损伤的动物实验表明，早期给予天然的GLP-1和GLP-1RA治疗后可增加心肌血流量、减少心肌梗死面积，改善缺血-再灌注后心肌损伤^［6］。心脏钙代谢紊乱是心力衰竭的标志，研究表明，GLP-1RA可以调节由于鱼尼丁受体磷酸化减少和钙调素依赖型蛋白激酶Ⅱ激活抑制而导致的钙离子水平下调^［7］。此外，GLP-1RA可以通过激活一氧化氮合酶/环鸟苷酸/环鸟苷酸依赖性蛋白激酶信号通路来改善心肌重塑^［8］。尽管临床研究证实了一些GLP-1RA对糖尿病患者具有心血管保护作用，但GLP-1RA发挥其心血管保护作用的分子机制还需要更多的基础研究去支持。

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是最主要的糖尿病微血管并发症之一，是慢性肾脏病和终末期肾脏病的重要原因之一，其临床表现为蛋白尿和肾小球滤过率下降^［9］。即使蛋白尿轻度增加或肾小球滤过率下降也与心血管疾病和心血管死亡风险显著增加相关，因此，肾脏保护是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗的一个重要目标。除了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制剂，目前没有其他药物可用于治疗DKD。GLP-1RA已被证明可预防糖尿病患者大量蛋白尿的发生并减少肾小球滤过率的下降。在人体内，GLP-1R存在于近端肾小管细胞和肾小球前血管平滑肌细胞中^［10］。研究证实，GLP-1可诱导尿钠排泄和利尿，其机制可能是抑制位于肾近端小管细胞刷状缘的钠氢交换蛋白^［11］，其通过迅速下调分布于肾近端小管刷状缘表面的Na⁺/K⁺ATP酶活性，引起压力性利尿，这种作用可以部分解释GLP-1RA的降压作用^［12］。肾内RAAS的激活是众所周知的DKD的致病介质，在实验研究中，GLP-1和GLP-1RA已被证明可降低血管紧张素Ⅱ浓度，GLP-1不仅能够通过抑制醛固酮释放来促进水钠排泄，还可能减轻血管紧张素Ⅱ诱导的高血压、系膜细胞损伤及肾纤维化，进而达到保护肾脏的作用。GLP-1通过激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路，减少糖尿病肾脏中活性氧的产生，抑制氧化应激，保护肾脏免受氧化损伤^［13］。此外，研究证实GLP-1RA可显著抑制肾脏组织中的核因子-κB的活性，明显降低CD14、细胞间黏附分子-1、转化生长因子-β1及Ⅳ型胶原的蛋白水平的表达，提示GLP-1RA可以通过抑制炎症反应对DKD发挥保护作用，且这种作用独立于降糖、降压及减重作用。以上数据为将来研究GLP-1RA是否能改善DKD患者的肾脏预后的临床研究奠定了基础。

糖尿病和骨质疏松关系密切，糖尿病会导致骨脆性、高骨折风险、骨修复不良和其他骨相关疾病。而降糖药物如噻唑烷二酮类和胰岛素可能通过影响骨代谢进而增加骨折风险。因此，糖尿病的临床治疗策略不仅应有效控制患者的血糖水平，还应尽量减少骨代谢疾病的并发症。有研究发现，GLP-1RA可能通过控制血糖水平、促进骨形成和抑制骨吸收来发挥抗骨质疏松的作用。在长期的高血糖状态下，蛋白质、磷脂和核酸的非酶糖基化会导致糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）的不断形成和积累。过量的AGE可导致胶原的非酶交联，破坏成骨细胞与细胞外基质的黏附，并导致骨脆性^［14］。细胞外基质的这些变化也降低了成熟成骨细胞中碱性磷酸酶的活性，并影响骨矿化。研究发现，GLP-1RA及其类似物具有缓解糖尿病性骨质疏松症的作用^［15］。GLP-1的生理作用主要通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌和调节胃排空来调节葡萄糖水平，从而增强骨形成^［16］。动物研究表明，利拉鲁肽能显著降低载脂蛋白E基因敲除小鼠慢性糖尿病骨损伤并发症的模型中的AGE，减少骨吸收^［17］。然而，GLP-1RA对骨折风险和骨质疏松症的具体影响尚未明确定义。一些研究证明，GLP-1RA对骨骼代谢有良好的合成代谢作用，但潜在的分子机制仍有待阐明。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insuliin resistance，IR）和遗传易感基因密切相关的代谢应激性肝损伤。目前尚无特异性治疗NAFLD的药物，生活方式干预是治疗NAFLD的主要方法，但很多患者不能长期坚持，从而导致治疗的失败^［18］。以细胞损伤和炎性细胞浸润为特征的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）被认为是NAFLD的更具侵袭性的形式，可能发展为肝硬化和肝细胞癌。肝脏和脂肪组织中的IR被认为是NASH发病率和死亡率的关键驱动因素^［19］。最近的临床研究和动物实验均证实，GLP-1类似物可通过减轻体重、改善IR和糖代谢，进而激活肝酶的能力和减少肝脏脂肪的蓄积。肝纤维化是决定NASH患者临床结果的关键因素，研究发现，GLP-1R/胰高糖素受体双激动剂可以缓解ob/ob NASH小鼠的脂肪变性、炎症和纤维化^［20］。体外实验也表明，利拉鲁肽通过降低肝细胞新生脂肪水平和增加脂肪酸氧化来减少脂肪变性^{［21, 22, 23］}。值得注意的是，接受利拉鲁肽治疗后，大多数患者肝脂肪变性和肝细胞气球样变得到改善。司美格鲁肽治疗后可使丙氨酸转氨酶和炎症标记物水平显著降低^［24］。由于肝脏缺乏GLP-1R表达^［25］，推测GLP-1RA在NASH中的潜在作用机制可能与对体重、IR的间接有益作用以及代谢功能障碍、脂毒性作用和炎症的减少有关。研究发现，GLP-1RA可以上调脂联素水平，脂联素通过腺苷酸环化酶激活的蛋白激酶/腺苷酸环化酶激活的蛋白激酶/核因子κB/活性氧分子信号通路减轻NAFLD炎症，并显著降低NASH相关生物标志物，具有胰岛素增敏和肝脏保护作用^{［26, 27］}。同时，据报道，自噬也可以减少由脂肪变性和内质网应激引起的肝细胞凋亡，可能是通过GLP-1RA刺激GLP-1R介导的自噬-溶酶体途径EB转录因子的激活，从而减少肝脂质的积累^［28］。因此，GLP-1RA在NAFLD的治疗中具有重要意义。

阿尔茨海默病（Aizheimer′s disease，AD）是一种最常见的神经退行性疾病，尽管在过去的几十年里进行了广泛的研究，但AD发生和发展的机制尚未完全阐明。尸检分析已经揭示，伴随疾病进展，胰岛素受体表达显著降低的AD患者脑中也发生IR^{［29, 30］}，并表明胰岛素信号传导的缺陷与AD发病机制有关^［31］。另外，值得注意的是，在流行病学研究中已经发现T2DM和AD之间的相关性^［32］。实验研究表明，大多数GLP-1类似物可以穿过血脑屏障直接对人脑产生生理影响^［33］。这些影响包括增加神经元祖细胞增殖、改善学习以及减少大脑中的斑块形成和炎症^［34］。实验研究也已证实，GLP-1RA可以降低AD病理标记物水平，如寡聚Aβ和Aβ斑块负荷，降低小胶质细胞活化，改善记忆行为^［35］。在小鼠海马中过表达GLP-1受体，结果发现神经突生长的增加和空间学习能力的改善^［36］。此外，GLP-1RA可以降低由谷氨酸、Fe²⁺和缺氧引起的细胞坏死，进而保护海马神经元。钙在神经元可塑性和神经退行性疾病中也起着重要的作用，体外实验发现，用GLP-1预处理大鼠海马神经元细胞，可以导致Ca²⁺对谷氨酸的反应减弱和膜去极化减弱^［37］，降低了谷氨酸诱导的神经元死亡的易感性。研究发现，度拉糖肽可对学习记忆具有保护作用，降低tau蛋白的过度磷酸化，其机制可能与磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶/糖原合成酶激酶-3β信号通路有关^［38］。基于上述分析，尽管需要更多的临床证据，但现有的数据已经表明了GLP-1及其类似物在未来AD治疗中的潜在应用前景和巨大的研究潜力。

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）主要表现为排卵稀少或无排卵、雄激素水平高、卵巢多囊变、肥胖和不孕，是育龄妇女最常见的内分泌和代谢紊乱^［39］。虽然PCOS的发病机制尚未完全阐明，但最近的研究表明，IR与PCOS的所有临床症状之间存在因果关系。PCOS的IR破坏了促性腺激素的作用，增强了卵泡膜细胞对黄体生成素的敏感性，导致雄激素产生增加^［40］。伴随地，胰岛素水平的增加降低了肝脏性激素结合球蛋白与睾酮的结合，导致雄激素过多症^［41］。高水平的游离脂肪酸是肥胖的主要表现，游离脂肪酸可以通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶来减少胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化，从而加重IR^［42］。减重被证明可以改善PCOS女性的生殖功能、高雄激素血症和新陈代谢。GLP-1RA具有减轻体重和改善IR的作用，已经被广泛用于PCOS的治疗。诸多研究表明，GLP-1RA不仅可以减轻PCOS患者的体重，而且还能够降低雄激素水平。然而，关于GLP-1RA在PCOS治疗中的潜在作用机制的研究很少。颗粒细胞的增殖和凋亡是卵泡发育和闭锁的根本原因，叉头状转录因子O1在促进PCOS卵泡闭锁和颗粒细胞凋亡中起着重要作用^［43］。已证明GLP-1/GLP-1受体轴通过部分修饰叉头状转录因子O1磷酸化位点增强PCOS卵巢颗粒细胞的活性，从而促进卵母细胞成熟^［44］。此外，有研究发现，利拉鲁肽通过抑制Notch信号通路的过度表达来修复PCOS大鼠模型的认知障碍^［45］，因此，基于前期研究成果及临床的使用效果评估，GLP-1RA在PCOS的治疗中取得了良好的治疗效果，在PCOS的临床治疗中可能是极具前景的，但具体的作用机制有待深入研究。

GLP-1RA是用于治疗T2MD的新型降糖药物，具有降低空腹血糖、糖化血红蛋白、降低血压、诱导体重减轻以及低血糖发生率低的优点。此外，由于GLP-1RA具有神经保护、心血管保护和代谢调节作用，因此GLP-1RA在治疗和预防神经和心血管系统疾病、内分泌紊乱或代谢疾病中有较高的价值。然而，关于GLP-1RA在糖尿病治疗中的耐受性和不良反应仍有许多争议。越来越多的研究正在寻找口服GLP-1RA类似物或增效剂以增强其治疗效果。本文系统总结了GLP-1RA降糖以外的作用，并探讨了GLP-1RA对多种疾病的治疗作用及其可能机制，以期为后续研究提供思路和方向。