2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者占中国糖尿病患者90%以上，其中，超重和肥胖是我国糖尿病患者迅速增长的原因之一，糖尿病患者中超重比例为41%，肥胖比例为24.3%，腹型肥胖（男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm）患者高达45.4%^［1］。肥胖是T2DM的独立危险因素，并且肥胖和T2DM互相影响，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是其共同病理生理机制。研究发现IR存在于T2DM患者的肝脏、肌肉以及脂肪组织等部位，且伴有胰岛分泌功能的恶化^［2］。肥胖可通过内脏脂肪含量增加，胰岛β细胞线粒体过度氧化应激、游离脂肪酸增加等机制导致IR和胰岛β细胞分泌功能障碍，从而进一步引起T2DM^{［3, 4, 5］}。

传统的降糖药物如磺脲类药物及胰岛素会增加体重，加重IR，而胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）类药物则改善胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性，在降糖同时，兼具降脂、减轻体重的作用。因此，尤其适用于腹型肥胖伴IR的患者。利拉鲁肽是GLP-1RA类药物的长效制剂。研究证实，利拉鲁肽不仅能降低血糖，还可以调节血脂，减少体重和腰围，减少内脏脂肪，改善IR，降低主要不良心血管事件风险^［6］。本文报道1例新诊断肥胖T2DM合并高脂血症的患者，应用利拉鲁肽治疗后，血脂达标，内脏脂肪面积减少，体重下降，达到综合控制目标，以供同类患者治疗参考。

患者　男，45岁，因“口干、多饮、多尿伴耳鸣2周”于2022年10月22日就诊我院。患者于2周前无明显诱因出现口干，伴多饮（每日饮水量3 000~4 000 ml）、多尿，日尿量与日饮水量相当。无明显体重减轻。伴耳鸣，右耳明显，轻度听力下降，有头晕症状，呈阵发性发作，转头时明显，无视物旋转，无肢体活动障碍。查指尖空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）为14.0 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），静脉血脂检查提示严重高脂血症，为进一步诊治收入院。患者既往无高血压、冠心病等慢性病史。平时喜食肉类食物，运动量少。无烟酒嗜好。母亲有糖尿病史。入院查体：体温36.4 ℃，心率85 次/min，呼吸20 次/min，血压135/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高174 cm，体重106 kg，体重指数35.01 kg/m²，腰围122 cm。神志清，精神可。体型肥胖，颈部未见黑棘皮，浅表淋巴结未触及肿大。心、肺、腹无明显异常。双下肢无水肿。病理征未引出。双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛觉、温度觉、振动觉正常。实验室及辅助检查：（1）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）11.3%（参考值4.0%~6.0%），胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体及谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。尿蛋白排泄率：尿微量白蛋白14.15 mg/L（参考值0~20.00 mg/L），尿微量白蛋白/肌酐比值0.3 ng/nmol（参考范围0~2.5 ng/nmol）。入院后给予胰岛素泵强化降糖治疗，血糖控制良好时给予患者行馒头餐及胰岛素、C肽释放试验，结果示空腹、餐后1、2、3 h血糖分别为6.85、11.72、16.32、12.17 mmol/L，空腹、餐后1、2、3 h胰岛素分别为129、272、746、936 pmol/L，空腹、餐后1、2、3 h C肽分别为1.48、1.98、4.04、5.20 nmol/L。（2）常规化验结果：总胆固醇（total cholesterol，TC）17.49 mmol/L（参考值2.80~5.80 mmol/L），甘油三酯（triglyceride，TG）14.30 mmol/L（参考值0.34~1.70 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）2.93 mmol/L（参考值0~3.40 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）0.43 mmol/L（参考值0.91~1.90 mmol/L），极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein，VLDL-C）6.5 mmol/L（参考值0.16~0.80 mmol/L），肝功能示γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）144 U/L（参考值0~50 U/L），余肝功能均正常；肾功能、心肌酶谱、电解质均正常；尿常规：尿糖2+，酮体-；大便常规、凝血系列等均未见异常。（3）其他检查：内脏脂肪面积138 cm²；甲状腺超声示甲状腺双侧叶多发低回声，TI-RADS 3级；甲状腺双侧叶多发囊实性回声，TI-RADS 3级。心电图示正常。

结合病史及辅助检查结果患者明确诊断为T2DM、肥胖、高脂血症。患者中心性肥胖，严重脂代谢异常，胰岛素C肽释放试验提示高胰岛素血症、胰岛素分泌延迟、IR。结合患者特点，治疗主要目标是改善糖脂代谢，减轻体重。故给予治疗方案如下。（1）糖尿病知识宣教，低脂糖尿病饮食指导。（2）控糖降脂药物方案：利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）、二甲双胍缓释片（1.0 g，2次/d）、阿卡波糖（50 mg，3次/d）、非诺贝特胶囊（0.2 g，1次/d）。随访：患者应用1个月时建议将利拉鲁肽加量至1.8 mg/d皮下注射，但患者有明显胃肠道反应，继续维持1.2 mg/d治疗2个月，于2022年11月底因自觉每日注射针剂麻烦自行停用，2022年12月至2023年1月通过饮食、运动控制，单药服用二甲双胍缓释片（1.0 g，2次/d）治疗。2023年1月29日复诊发现患者胆固醇水平有所升高，血糖控制良好，仍建议继续应用利拉鲁肽，维持1.2 mg，1次/d。出院后1、3个月复测体重逐渐下降21.0 kg。血糖、血脂明显改善，体重下降，体力明显改善，耳鸣、头晕症状好转。患者治疗前及治疗1、3个月后相关指标的变化如表1。

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表1

本例患者治疗前及治疗1个月、3个月后相关指标的变化

表1

本例患者治疗前及治疗1个月、3个月后相关指标的变化

观察指标	时间
	2022-10-22	2022-11-27	2023-01-29
FPG（mmol/L）	14.00	4.64	5.12
HbA1c（%）	11.3	—	5.5
GGT（U/L）	144	27	29
TC（mmol/L）	17.49	4.01	7.19
TG（mmol/L）	14.30	1.49	1.76
LDL-C（mmol/L）	2.93	2.21	5.03
HDL-C（mmol/L）	0.43	0.67	0.73
空腹胰岛素（pmol/L）	129	—	174
空腹C肽（nmol/L）	1.48	—	1.27
体重（kg）	106	97	85
BMI（kg/m2）	35.01	—	28.07
内脏脂肪面积（cm2）	138	110	98

注：FPG为空腹血糖；HbA_1c为糖化血红蛋白；GGT为γ-谷氨酰转移酶；TC为总胆固醇；TG为甘油三酯；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；BMI为体重指数；—为无数据

T2DM的发病与免疫、遗传等多种因素有关，胰岛素抵抗贯穿疾病的发生与进展。有研究表明，人体摄入过多营养物质时，多余的能量会以糖原和脂肪（甘油三酯）的形式储存。基于分布部位，将脂肪分为内脏脂肪、血管周围脂肪和皮下脂肪。内脏脂肪增加时会加剧IR，引起糖脂代谢紊乱^{［7, 8］}。肥胖人群中T2DM的发病风险高于正常人群2.6倍，中国人以腹型肥胖为特点，体脂分布以内脏脂肪堆积为主，更易造成IR。肥胖尤其是内脏脂肪堆积时除了增加T2DM发病风险，还可增加血脂异常、高血压、动脉粥样硬化的风险，增加心脑血管并发症的发病率，甚至死亡率^［9］。

肠促胰素类降糖药物为肥胖的T2DM患者带来光明。此类药物在控制血糖的同时，还兼具减轻体重、减少内脏脂肪、降低血脂和血压的作用。利拉鲁肽是国内应用较为广泛的GLP-1RA。内源性胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）会被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）迅速水解失活，因此半衰期较短，而利拉鲁肽是通过在天然GLP-1结构上进行修饰，增加了与血浆白蛋白的结合力，延长了半衰期。

本例患者通过应用利拉鲁肽治疗2个月，连续观察其血糖、体重、血压、血脂、内脏脂肪的变化，发现用药后糖脂代谢均得到了有效的控制，内脏脂肪明显减少，体重明显降低。这与国内外多项关于GLP-1RA类药物可改善脂质代谢的结果一致。GLP-1可以延缓胃排空，从而改善肝脏脂质代谢，并通过调节小肠上皮细胞脂蛋白的分泌及脂肪降解降低TC、TG及LDL-C的水平，提高HDL-C的水平^{［10, 11］}。一项动物实验显示，利拉鲁肽可以通过上调ATP结合盒转运体A1介导的细胞外调节蛋白激酶磷酸化的方式加速胆固醇的逆转运，从而改善db/db鼠的脂代谢和肝脏脂质的聚集^［12］。本例患者应用利拉鲁肽治疗后，总胆固醇和甘油三酯均明显下降。而且本例患者中可以观察到，随着血脂的改善，C肽水平有所下降，胰岛素测定数值虽然比治疗前有所升高，但不能排除检验误差所致，因胰岛素与C肽以等分子从胰岛细胞生产及释放，且C肽清除率慢，能较准确反映胰岛β细胞功能，可复诊时持续观察胰岛素水平变化。

在体重控制方面，已有研究表明GLP-1RA通过副交感神经系统或下丘脑抑制食欲，延缓胃排空导致体重下降，而且这种作用是独立于降血糖之外的。研究证实，利拉鲁肽在减轻体重的同时，可以降低肥胖T2DM患者的腰围和体重指数。Diamant等^［13］研究观察到GLP-1RA可使腰围减少2.4~2.6 cm。本例患者应用利拉鲁肽治疗后，体重明显下降，虽然在用药过程中曾停药1个月，体重仍继续下降，考虑与患者坚持饮食、运动有关。

本例患者中也观察到，其体重明显下降的同时内脏脂肪面积也有明显减少。利拉鲁肽减少内脏脂肪面积是通过棕色脂肪产热，从而促进白色脂肪棕色化，减少内脏脂肪沉积，抑制内脏脂肪组织增生来实现的^［14］。系列研究证实，单用利拉鲁肽或与二甲双胍连用的患者，其超过2/3的体重下降来自脂肪组织的减少。多项研究表明，内脏脂肪沉积与葡萄糖耐量降低、IR、血脂异常、血压异常及心血管不良事件等关系密切。因此，减少内脏脂肪是治疗肥胖T2DM的重要环节，利拉鲁肽具有减重及改善内脏脂肪分布的双重作用。

综上所述，肥胖合并T2DM目前已成为临床常见病，体重增加尤其内脏脂肪增加可引起心血管疾病，脂代谢异常会加重T2DM患者IR及胰岛素分泌障碍，增加心血管疾病风险，因此治疗肥胖T2DM患者除了需兼顾降糖、减脂及减重的目标外，尤其还需注意减少内脏脂肪面积。GLP-1RA类药物可兼顾多方面作用，让肥胖T2DM患者获益。本例患者可观察到患者在血脂、体重、内脏脂肪面积、血糖等多方面获得显著疗效，为GLP-1RA类药物在临床应用上提供很好的启示。