过去的40年里，中国人群糖尿病患病率急剧上升，已成为罹患糖尿患者数最多的国家。最新流行病学调查显示，中国人群糖尿病的患病率大约为14.92%，且大部分为2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）^［1］。T2DM不仅会引起糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）等急性并发症，其所导致的慢性并发症是致死致残的主要原因。其中包括对骨代谢的不良影响，导致骨质疏松（osteoporosis，OP）风险增加。OP是一种以骨量低、骨脆性增加为特征的代谢性骨病。全世界范围内糖尿病患者中OP患病率高达27.67%，老年女性患者相对于男性骨质丢失更快，更易发生骨折^［2］。利拉鲁肽是胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），是应用于T2DM的新型降糖药物^［3］。目前发现其对骨代谢水平也能产生较好的调节效果，有助于促使骨形成，并抑制骨吸收，对T2DM患者的骨代谢能起到保护作用^［4］。我们回顾性分析1例在福州市第一总医院内分泌科住院的T2DM合并OP的患者应用利拉鲁肽的治疗效果，以期为同类患者治疗提供参考。

患者　女，67岁，主因“口干、多饮、多尿15年，加重2周”于2022年5月13日入院。入院前15年患者无明显诱因出现口干、多饮，每日需饮水2 500 ml左右，口渴难耐，多尿，尤其夜尿增多，达5次/夜，总量约1 000 ml，无多食、消瘦，无心悸、怕热、多汗，无四肢麻木针刺样改变，无视物模糊，无皮肤瘙痒、破溃，无凹陷性水肿，无泡沫尿，多次查静脉空腹血糖>7.0 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），完善口服葡萄糖耐量试验2 h静脉血糖>11.1 mmol/L（参考值3.90~7.80 mmol/L），就诊当地医院诊断为T2DM，平素不规律药物治疗，未规范监测血糖，不规律门诊随访。入院前2周无明显诱因出现口干、多饮、多尿加剧，每日需饮水3 000 ml左右，尿量2 500 ml左右，伴双下肢麻木，肢体远端呈针刺样感，伴视物模糊，无恶心、呕吐，无下肢浮肿，无泡沫尿及间歇性跛行，就诊当地医院，降糖方案为“瑞格列奈2 mg，3次/d+地特胰岛素8 U，每晚1次”，但血糖控制不佳，监测空腹末梢血糖8.0~10.0 mmol/L，餐后2 h血糖12.0~15.0 mmol/L，为进一步治疗收住我院内分泌科。近期食欲、精神、睡眠正常，二便正常，体重无明显改变。既往高血压病史10余年，最高血压170/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），长期服用“乐卡地平10 mg，1次/d”降压，未规范监测血压。否认冠状动脉粥样硬化性心脏病，否认慢性阻塞性心脏病史。否认手术、外伤及输血史。否认食物、药物过敏史。无吸烟饮酒等不良嗜好。50岁绝经，绝经后阴道无流液、流血。适龄结婚，非近亲婚配，育有1子1女，子女均体健。家族中父亲患有高血压，母亲患有高血压、糖尿病，否认家族中有遗传病、恶性肿瘤史。

入院查体：血压138/69 mmHg，身高158 cm，体重61.5 kg，体重指数24.6 kg/m₂，生命征平稳，神志清楚，查体合作，全身皮肤未见黑棘皮、紫纹，浅表淋巴结无肿大，甲状腺无肿大，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无明显凹陷性水肿，足背动脉动脉搏动正常且对称，病理征未引出。双下肢痛温觉、振动觉减退，10 g尼龙丝试验阳性，踝反射未引出。辅助检查：结果如下。（1）常规化验：血常规中血红蛋白110 g/L（参考值120~160 g/L），红细胞压积34.50%（参考值40%~54%）；血浆D-二聚体0.67 mg/L（参考值<0.5 mg/L）；常规生化检查：肌酐104 μmol/L（参考值57~97 μmol/L），空腹血糖8.05 mmol/L，尿酸445 μmol/L（参考值149~416 μmol/L），甘油三酯3.55 mmol/L（参考值0.45~1.69 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇0.71 mmol/L（参考值1.16~2.42 mmol/L）；凝血筛查（凝血酶原时间+活化部分凝血酶原时间+凝血酶时间+纤维蛋白原）、甲状腺功能检查3项（游离三碘甲状腺原氨酸+游离甲状腺素+促甲状腺激素）、女性肿瘤标志物5项（癌胚抗原+甲胎蛋白+糖类抗原CA199+CA153+CA125）、肌钙蛋白T、氨基末端B型钠尿肽前体、尿常规、粪便常规均未见明显异常。（2）骨代谢相关检查：骨质疏松5项（25-羟维生素D+甲状旁腺素+骨钙素+β-胶原特殊序列+总Ⅰ型胶原氨基端延长肽）：25-羟基维生素D 9.29 ng/ml（参考值30~100 ng/ml），甲状旁腺素1.48 pmol/L（参考值2.00~10.00 pmol/L），骨钙素5.6 μg/L（参考值4.8~10.2 μg/L），β-胶原特殊序列500 pg/ml（绝经后女性参考值0~1 000 pg/ml），总Ⅰ型胶原氨基端延长肽55.45 ng/ml（绝经后女性参考值0.25~76.31 ng/ml）；骨密度：腰椎骨质疏松（T值最低为-2.7），髋关节骨质疏松（T值最低为-3.4）。（3）糖尿病相关检查：糖化血红蛋白9.70%（参考值4.0%~6.0%），胰岛细胞抗体阳性，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）47.9 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，内生肌酐清除率（24 h）66.05 ml/min（参考值80.00~120.00 ml/min），24 h尿蛋白定量1.10 g（参考值<0.15 g），24 h尿量5 300 ml。（4）其他检查：心电图示窦性心律，大致正常心电图；颈动脉血管彩超：双侧颈动脉、椎动脉未见明显异常声像，血流通畅；双侧下肢动脉彩超：双侧下肢动脉未见明显异常声像；心脏彩超：室间隔基底段增厚，三尖瓣轻度反流，估测肺动脉收缩峰压32.6 mmHg；腹部彩超：胆囊多发息肉样病变，胆囊多发结石，左肾体积小，左肾弥漫性病变，左肾结石，左肾囊肿；颅脑+肺部CT平扫：①双侧基底节区少许腔隙灶；②双肺多发小结节影，部分磨玻璃结节较前新增；③左上肺混杂磨玻璃结节，较前相仿；④左肺上叶少许纤维灶；⑤左室增大；⑥胆囊多发结石；⑦双侧乳腺多发散在点状钙化。双侧乳腺彩超及腋窝淋巴结彩超：绝经后双乳腺体增厚，考虑退化不全，左乳低回声结节，BI-RADS 分类Ⅲ类，双侧腋窝淋巴结可见。（5）眼科会诊意见：轻度非增殖型糖尿病视网膜病变。

结合患者临床症状、体征及辅助检查，患者诊断为：（1）T2DM伴2型糖尿病性周围神经病、2型糖尿病性肾病（G3期）、糖尿病视网膜病变；（2）骨质疏松；（3）轻度贫血；（4）高脂血症；（5）三尖瓣轻度反流；（6）胆囊多发息肉样病变；（7）胆囊多发结石；（8）左肾结石；（9）左肾囊肿；（10）双侧基底节区少许腔隙灶；（11）双肺多发小结节影；（12）左乳低回声结节，BI-RADS分类Ⅲ类。入院后更改降糖方案：地特胰岛素8 U，每晚1次皮下注射，利拉鲁肽起始剂量0.6 mg，1次/d皮下注射，住院期间逐渐增加剂量到1.2 mg，1次/d皮下注射；OP治疗：醋酸钙胶囊 0.6 mg，1次/d口服，骨化三醇胶丸0.5 μg，1次/d口服，地舒单抗60 mg，每6个月1次皮下注射。更改降糖方案后患者血糖控制良好，空腹末梢血糖维持在6.0~7.0 mmol/L，餐后2 h末梢血糖维持在8.0~10.0 mmol/L，无明显恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反应，遵医嘱出院。出院后患者自行监测血糖，我科门诊随访，监测血糖控制良好，后已停用地特胰岛素。出院后6个月后再次入住我科行新一周期的地舒单抗抗OP治疗时复查骨密度：腰椎骨量减少（T值最低为-2.1），髋关节骨质疏松（T值最低为-2.8）；糖化血红蛋白6.8%；eGFR 66.3 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1；内生肌酐清除率（24 h）71.05 ml/min。患者血糖达标，未出现低血糖事件，OP得到改善，临床效果满意。

本例患者为老年女性，糖尿病病史长，合并高血压及OP，病程中血糖控制不佳，完善相关检查提示已出现糖尿病慢性并发症，已经累及视网膜、周围神经及肾脏血管，但未规范监测血糖，未定期门诊随访调整降糖方案。基于患者疾病特点，充分考虑药物的有效性、安全性及患者的获益，我们采用地特胰岛素联合利拉鲁肽进行降糖治疗，根据血糖水平调整药物剂量，使得血糖控制平稳。

糖尿病患者如果没有规律使用降糖药物，机体持续处于高血糖状态下，钙磷代谢就会出现失衡。大量葡萄糖从尿中排出导致渗透性利尿的同时，也会将大量的钙、磷、镁等电解质排出体外而造成体内电解质丢失过多。体内的低钙、低镁状态反向刺激甲状旁腺素分泌增多，增强其溶骨作用，上述多个机制综合导致了T2DM患者更容易出现OP^［5］。在日常生活中，糖尿病患者需要通过降糖药物来控制血糖，但部分降糖药物也会对骨代谢产生影响。降糖药物影响骨代谢是通过控制血糖及其作用靶点两个方面实现的。首先是控糖，一方面通过减少晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）等对骨代谢的影响，从而延缓并发症发生发展，降低OP的风险；另一方面增加了低血糖事件发生的概率，间接增加了脆性骨折的发生风险。其次是作用靶点，某些降糖药物可通过特有的作用机制直接影响骨代谢。格列美脲、格列齐特等磺脲类降糖药因其可靠的降糖效果，受到广大患者及医师的认可，但目前对OP的作用尚无一致结论。普遍认为磺脲类降糖药物对OP的影响与其低血糖风险高和因其导致的跌倒风险增加相关^［6］。如有学者认为噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）药物会增加糖尿病患者骨折风险^［1］。糖尿病结局进展试验（a diabetes outcome progression trial，ADOPT）研究指出，在服用罗格列酮的女性糖尿病患者中5年骨折累积发生率为15.1%^［7］。对于T2DM治疗的一线药物二甲双胍，目前普遍认为其具有抗OP作用^［8］。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）对骨骼的影响表现尚不能明确。卡格列净心血管事件评估研究（canagliflozin cardiovascular assessment study，CANVAS）纳入了10 142例心血管高危的T2DM患者，结果显示卡格列净治疗组骨折发生率显著高于安慰剂组^［9］。与此相反，研究肾脏结局的卡格列净肾脏事件（canagliflozin and renal events in diabetes with established nephropathy clinical evaluation，CREDENCE）研究未发现卡格列净干预组与对照组之间骨折风险的差异^［9］。由此可见，大部分常用的降糖药物均会增加糖尿病患者OP的发生风险^［10］，对有潜在OP发生风险糖尿病患者降糖药物的选择，需要在兼顾降糖效能的同时减少OP的发生，选择合适的降糖药物显得尤为重要。

胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种多功能肽类激素，主要由回肠和结肠L细胞分泌^［11］。利拉鲁肽作为GLP-1RA中的一员，与天然GLP-1有97%的内同源性。与天然的GLP-1相比，其分子结构变化是天然的GLP-1第34位赖氨酸残基上被精氨酸取代，第26位赖氨酸残基上增加一个由谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链。在保留天然GLP-1所有生物活性的同时，延长了其酰化产物与蛋白结合的时间，可以抵抗二肽酰基肽酶Ⅳ和中性内肽酶降解作用，从而克服了天然GLP-1易被降解的缺点。同时，利拉鲁肽可以与血液中的白蛋白结合，使其半衰期长达11~13 h，更适合于临床应用。利拉鲁肽可以促进胰岛素合成和分泌、抑制胰高糖素分泌、促进胰岛β细胞增殖，并可作用于中枢增加饱腹感、延缓胃排空、保护心脑血管内皮细胞、增加尿钠排泄等作用，因而目前用于T2DM的治疗^［12］。除了胰岛β细胞，GLP-1受体可在肾、肺、心、下丘脑、内皮细胞、神经元、星形胶质细胞、微胶质细胞和胰腺细胞等多种细胞和器官中广泛表达，这表明GLP-1RA可能除了降糖之外还有其他作用^［13］。现有研究证实，接受利拉鲁肽治疗的个体发生骨折的风险明显降低。利拉鲁肽对骨代谢保护作用的可能机制可能有以下几点：（1）促进骨形成，增加成骨细胞数量，GLP-1可以与成骨细胞表面受体结合，通过丝裂原活化蛋白激酶、Wnt或c-fos转录启动子调节成骨细胞功能，也可促进骨髓基质干细胞向成骨细胞方向分化^［14］；（2）抑制骨吸收，减少破骨细胞数量和骨吸收标志物水平，可能通过甲状腺C细胞降钙素依赖途径发挥作用^［15］，此外还可增加骨保护素表达和抑制核因子κB受体活化因子配体表达，以维持骨形成和骨吸收平衡^［16］。在动物模型上也得到了相应的证实，在卵巢切除诱导的非糖尿病的OP小鼠模型中，利拉鲁肽可以有效增加骨密度和改善骨结构，促进骨形成，且该作用伴随炎症反应、氧化应激和Nrf2/HO-1信号通路活性改变^［4］。利拉鲁肽通过增加成骨细胞数量和减少破骨细胞数量来达到改善OP的效果，在降糖的同时兼顾改善骨密度，相较于传统的OP治疗方法，对于T2DM患者来说无疑是一个更好的选择。此外，利拉鲁肽心血管结局研究（Liraglutide Effect and Action in Diabetes：Evaluation of Cardiovascular Outcome Results-A Long Term Evaluation，LEADER）指出利拉鲁肽组患者发生低血糖的风险较安慰剂组显著降低20%^［17］，因此利拉鲁肽也可以减少因为低血糖事件导致脆性骨折发生的风险。本例患者在住院初期使用皮下注射地特胰岛素联合利拉鲁肽，后根据血糖情况调整剂量直至停用地特胰岛素，仅使用利拉鲁肽即可获得良好的血糖控制情况。使用利拉鲁肽可以减少甚至停止使用基础胰岛素，避免因使用胰岛素导致的低血糖事件发生，低血糖发生率低，减少脆性骨折的发生对于OP患者也有远期获益。

综上，我们报道了1例T2DM合并OP患者使用利拉鲁肽治疗的患者，6个月后复查血糖、糖化血红蛋白及骨密度均较前明显改善，表明T2DM患者使用利拉鲁肽在实现血糖达标、改善心血管结局之外，还可能存在潜在改善骨代谢的获益，但因本报道仅为个例，缺乏对照组，仍需真实世界更大的样本量来验证。目前糖尿病的治疗策略已经不仅仅是控制血糖，对于预防并发症的发生及进展也有更多的关注。对于合并OP的T2DM患者，可以考虑GLP-1RA的独特作用，使患者综合达标，为这类患者带来更大的获益。