报道1例在云南省普洱市人民医院内分泌代谢科就诊的肥胖2型糖尿病患者使用利拉鲁肽联合德谷胰岛素及二甲双胍治疗后血糖达标，胰岛素使用量减少，血脂下降，体重下降的诊治过程。患者为65岁男性，因“发现血糖升高19年，血糖控制欠佳5个月”入院，入院后完善相关检查，结果显示患者体重指数为32.79 kg/m2，随机血糖为16.1 mmol/L，总胆固醇为7.18 mmol/L，甘油三酯为3.32 mmol/L，抗人胰岛素抗体阳性，糖化血红蛋白为11.1%，结合患者病史及检查结果，明确诊断为T2DM伴血糖控制不佳、高脂血症。排除其胰高糖素样肽-1（GLP-1）禁忌证，予“德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d）”治疗，治疗9 d血糖达标后出院。3个月后复诊患者血糖控制良好，糖化血红蛋白6.5%，体重下降约5 kg，血脂改善。
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2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种常见的慢性代谢性疾病，常伴有肥胖。肥胖是T2DM发生和发展的重要危险因素，同时也会增加心血管疾病等并发症的风险。因此，寻找一种能够同时治疗糖尿病和肥胖的药物非常重要。利拉鲁肽是一种胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，已被广泛用于治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。它通过增加胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、减缓胃肠道蠕动和抑制食欲等机制，有效控制血糖水平，并且具有促进减轻体重的作用［1, 2］。此外，利拉鲁肽还有改善胰岛素抵抗［3］，减少胰岛素的需要量，显著改善糖尿病患者心血管结局的作用［4］。现报道1例肥胖T2DM患者使用利拉鲁肽联合德谷胰岛素皮下注射治疗的诊疗经过，希望能为后续类似患者的降糖治疗提供参考。
患者 男，65岁，主因“发现血糖升高19年，血糖控制欠佳5个月”入院。患者糖尿病病史19年，平素使用“地特胰岛素（12 U，1次/d）+门冬胰岛素（8 U，3次/d）”降糖方案治疗，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）控制在5.0~7.0 mmol/L。入院前5个月来患者无诱因出现乏力、口干、多饮、眼花、飞蚊症、肢端麻木，监测FPG波动于13.0~16.0 mmol/L（参考值3.9~6.1 mmol/L），至我院急诊科就诊后以“T2DM伴血糖控制不佳”收住院。既往有高血压17年，最高186/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服氨氯地平10 mg每天1次治疗，血压未监测，否认心脏病、精神疾病等病史，否认传染病史及传染病接触史，否认手术及外伤史，对磺胺类抗生素过敏。无烟酒嗜好，无糖尿病家族史。
入院查体：体温36.5 ℃，脉搏93次/min，呼吸20次/min，血压162/90 mmHg，身高161 cm，体重85 kg，体重指数（body mass index，BMI）32.79 kg/m2，神志清楚，精神良好，腹型肥胖，浅表淋巴结未触及肿大，甲状腺正常，心、肺、腹查体无明显异常，双下肢无水肿，病理征未引出，双侧足背动脉搏动正常，双下肢痛、温、触觉存在。
入院后辅助检查：入院电子血糖仪测随机血糖16.1 mmol/L。双下肢10 g尼龙丝试验阴性。血生化检查：丙氨酸转氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）31 U/L（参考值9~50 U/L），天冬氨酸转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）37 U/L（参考值15~40 U/L），肌酐78 μmol/L（参考值68~108 μmol/L），总胆红素16.8 μmol/L（参考值0~26 μmol/L），直接胆红素5.3 μmol/L（参考值0.0~8.0 μmol/L），间接胆红素6.2 μmol/L（参考值0~19.0 μmol/L），总胆固醇（total cholesterol，TC）7.18 mmol/L（参考值3.30~5.18 mmol/L），甘油三酯（triglyceride，TG）3.32 mmol/L（参考值0.56~2.26 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）1.33 mmol/L（参考值1.04~1.55 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）3.92 mmol/L（参考值0~3.33 mmol/L），尿酸236 μmol/L（参考值208~428 μmol/L）。电解质、心肌酶、凝血功能、血常规、甲状腺功能、感染标志物未见异常。尿常规：葡萄糖4+，酮体-，蛋白质-，比重1.026（参考值1.003~1.030）。糖尿病相关化验：FPG 17.17 mmol/L，抗人胰岛素抗体阳性，谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、胰岛细胞抗体、锌转运蛋白8抗体均阴性，尿肌酐11.18 mmol/L，尿微量白蛋白/肌酐比值68.19 mg/g（参考值0~30.00 mg/g），糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）11.1%（参考值4.0%~6.0%）。腹部彩超示中度脂肪肝。心脏彩超、颈部血管彩超、双下肢血管彩超未见异常。眼底照相示眼底动脉硬化2级。肌电图示下肢左侧运动神经、右侧腓浅神经可见波幅降低，提示轻度脱髓鞘改变，余被检感觉及运动神经末梢未见明显异常。
结合患者病史及检查结果，明确诊断为T2DM伴血糖控制不佳、高脂血症。入院后继续予地特胰岛素（12 U，1次/d）+门冬胰岛素（8 U，3次/d）降糖治疗，无甲状腺髓样癌、甲亢、胰腺炎、肝肾功能损害，无低血糖、终末期肾病，排除1型糖尿病及特殊类型糖尿病，无GLP-1禁忌证，入院第2天降糖方案调整为德谷胰岛素（16 U，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d）+利拉鲁肽（0.6 mg，1次/d），3 d后调整利拉鲁肽剂量为1.2 mg每天1次皮下注射（表1）。
本例患者治疗方案及血糖监测结果
本例患者治疗方案及血糖监测结果
| 住院时间 | 治疗方案 | 血糖（mmol/L） | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 空腹 | 早餐后2 h | 午餐后2 h | 晚餐后2 h | ||
| 第1天 | 地特胰岛素（12 U，1次/d）+门冬胰岛素（8 U，3次/d） | 11.7 | 19.1 | 16.2 | 16.0 |
| 第2天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（0.6 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 9.2 | 15.0 | 15.1 | 12.0 |
| 第3天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（0.6 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 7.6 | 12.1 | 11.0 | 10.5 |
| 第4天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（0.6 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 7.0 | 11.5 | 10.0 | 9.8 |
| 第5天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（0.6 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 6.8 | 10.5 | 9.9 | 9.0 |
| 第6天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 6.8 | 8.5 | 8.0 | 6.7 |
| 第7天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 6.0 | 7.9 | 7.5 | 5.0 |
| 第8天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 5.7 | 7.0 | 4.8 | 5.3 |
| 第9天 | 德谷胰岛素（16 U，1次/d）+利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d） | 5.3 | 5.5 | 6.0 | — |
注：—为无数据
9 d后患者血糖控制良好，过程中患者无药物不良反应，遵医嘱出院，出院后予利拉鲁肽（1.2 mg，1次/d）+德谷胰岛素（16 U，1次/d）+二甲双胍（0.5 g，3次/d）治疗，患者在家自测血糖及体重变化，3个月后复查患者HbA1c 6.5%，体重下降约5 kg，出院后患者血糖、血脂监测如表2。
本例患者出院后血糖、血脂监测情况（mmol/L）
本例患者出院后血糖、血脂监测情况（mmol/L）
| 时间 | 血糖 | 总胆固醇 | 甘油三酯 | 低密度脂蛋白胆固醇 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 空腹 | 早餐后2 h | 午餐后2 h | 晚餐后2 h | ||||
| 出院1周 | 6.2 | 8.1 | — | 9.9 | 6.55 | 2.83 | 3.03 |
| 出院9 d | 5.1 | 7.7 | 8.9 | 7.9 | — | — | — |
| 出院4周 | 4.8 | 6.8 | — | 7.1 | 5.31 | 2.05 | 2.72 |
| 出院6周 | 5.0 | 8.3 | — | 8.5 | 5.05 | 1.89 | 2.04 |
| 出院8周 | 6.0 | — | 7.2 | — | — | — | — |
| 出院10周 | 5.3 | 10.1 | 9.6 | — | 4.88 | 1.76 | 1.84 |
| 出院13周 | 5.5 | 6.7 | 8.1 | 7.2 | 4.02 | 1.01 | 1.22 |
注：—为无数据
本例患者为老年男性，体型肥胖，病程较长，血糖控制不佳5月余，HbA1c 11.1%，糖尿病自身抗体提示抗人胰岛素抗体阳性，谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、胰岛细胞抗体、锌转运蛋白8抗体均阴性，排除1型糖尿病及特殊类型糖尿病，明确诊断为T2DM，且无甲状腺髓样癌、甲亢、胰腺炎、肝肾功能损害、终末期肾病等GLP-1RA使用禁忌证。
建议患者采用如下治疗方案：（1）药物治疗，由于患者体型肥胖，利拉鲁肽可能对其有益，考虑使用利拉鲁肽。利拉鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，可以增加胰岛素分泌，降低血糖水平，并且具有促进体重减轻的作用。（2）建议患者进行定期的血糖监测，以评估治疗效果和调整药物剂量。（3）进行饮食控制，减少高糖高脂食物的摄入，增加蔬果和纤维的摄入。（4）建议患者进行适量的有氧运动，如散步、游泳等，以帮助控制血糖水平和减轻体重［5］。（5）进行定期随访，患者需要定期随访，评估治疗效果和调整治疗方案。需要注意的是，具体的治疗方案应根据患者的个体情况和医师的建议进行调整，以确保治疗的安全性和有效性。此外，患者还应遵循医师的指导，积极改善生活方式，控制血糖水平，预防并发症的发生。
T2DM患者血糖控制不佳，易合并神经、血管、心脏、肾、眼等多脏器损害［6］。我国近年来T2DM发病率逐年上升，血糖控制达标的患者却不多［4］，在长期多种降糖药联合治疗及胰岛素注射治疗下，患者胰岛素抵抗、体重难以控制、低血糖频发风险升高［6, 7, 8］。利拉鲁肽可抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空及抑制食欲中枢，使患者饥饿感减少，可明显减少能量摄入，起到降低体重和体脂量［9, 10, 11］，体脂下降又可改善胰岛素抵抗，增加糖尿病患者胰岛素敏感性［2，6］，同时其降低血糖高峰可减少胰岛素需要，使胰岛素利用率增加，血糖控制平稳，且可保护心血管，改善患者左心室功能，较适用于糖尿病患者合并心肌梗死后的血糖控制［12］。利拉鲁肽的降糖为血葡萄糖浓度依赖性，发生低血糖风险极低，安全性高［13］。
本例患者使用利拉鲁肽治疗后，血糖控制稳定，且体重下降，血压控制稳定。利拉鲁肽作为GLP-1受体激动剂，通过提高胰岛素分泌和减少胰岛素抵抗，能够有效控制血糖，同时抑制胃肠道运动和食欲，从而减少进食量，达到减重的效果，减轻体重可改善睡眠呼吸暂停［9］，减少高血压的危险因素，使血压控制平稳，可以有效地预防心血管事件的发生并降低心血管疾病相关的死亡风险［10］。相比于其他降糖药物，利拉鲁肽还可以保护胰岛β细胞，延缓糖尿病的进展［14］。
在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的治疗中，利拉鲁肽还具有其他一些有益的效应。其可以改善血脂代谢，降低TG和LDL-C水平，增加HDL-C水平［15］，从而减少动脉粥样硬化的形成和进展。此外，利拉鲁肽还可以降低血压和体重，改善胰岛素抵抗，减少炎症反应和氧化应激，对心血管风险因素具有综合调节作用。综合来看，利拉鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂，在T2DM合并ASCVD的治疗中具有显著的疗效。然而，具体的治疗方案还需根据患者的具体情况和医师的建议来确定。
总之，利拉鲁肽作为T2DM治疗的一种新型药物，对于伴有肥胖的患者尤其适用。在使用利拉鲁肽治疗时，需要注意其可能引起的胰腺炎和胃肠道不适等不良反应［16］，并根据患者的具体情况调整剂量和疗程。同时，患者在使用利拉鲁肽时，还需要配合改善生活方式，如控制饮食和加强体育锻炼等，以获得更好的治疗效果。
吕睿, 罗开兴, 吴静. 利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病患者1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2023, 15(Z2): 276-279. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20230630-00354.
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