探讨小儿迁延性、慢性腹泻的病因、发病情况及临床特点。
收集2017年1月至2020年6月在首都儿科研究所附属儿童医院消化内科诊治的迁延性、慢性腹泻患儿临床资料并进行分析。
迁延性、慢性腹泻患儿共190例，男女比例为1.64∶1(118/72)，中位年龄11.2(5.0，48.0)个月。其中0~3岁婴幼儿占74.2%(141/190)，0~1岁婴儿占54.3%(103/190)。总体治愈、好转率为83.7%(159/190)。消化道伴随症状以腹痛、呕吐及腹胀为主，消化道外伴随症状以发热、体重减轻及生长发育障碍为主。常见合并症有营养不良(46.3%)、贫血(35.3%)、电解质紊乱(20.5%)等。电子胃肠镜及胶囊内镜的病变发现率达93.1%(122/131)。基因检测的检出率为60.0%(9/15)。明确病因者169例，确诊率88.9%。引起儿童迁延性、慢性腹泻的主要病因为食物过敏(36.8%)、炎症性肠病(12.6%)、肠易激综合征(9.5%)，但仍有11.1%的患儿经过较全面的检查未能明确病因。
小儿迁延性、慢性腹泻以婴幼儿为主，尤其是婴儿高发，病因多样，以非感染性因素为主，食物过敏及炎症性肠病是重要病因。易出现营养不良、贫血等合并症，内镜检查有助于病因的诊断及鉴别诊断，必要时需行基因检测明确病因。
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小儿腹泻病是由多种病原、多种因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的一组疾病，是儿童患病和死亡的主要原因之一。由于各种原因，3%~20%的急性腹泻可发展成迁延性、慢性腹泻，特别是在营养不良儿童中20%的急性腹泻将发展成迁延性、慢性腹泻[1]。因其表现多样，病因复杂，临床诊疗效果不理想，且易伴有蛋白质-能量营养不良、营养物质缺乏、免疫功能紊乱、反复感染，并出现恶性循环，是儿童腹泻致死的主要原因。本研究就我院收治的迁延性、慢性腹泻患儿临床资料进行回顾性研究，结合了临床表现、辅助检查、生长营养指标、内镜特点及基因学结果分析我中心小儿迁延性、慢性腹泻的病因及其临床特点，旨在更好地掌握我国儿童迁延性、慢性腹泻病因，以期对其临床诊治提供思路，更好地对腹泻做出临床诊疗，提高治疗效果。
选择2017年1月至2020年6月在首都儿科研究所附属儿童医院消化内科住院的190例迁延性、慢性腹泻病患儿，对患儿的确诊病因、临床表现、实验室检查结果、电子内镜及基因检测等进行回顾性分析。纳入标准：(1)发病年龄：0~18岁；(2)参照《中国腹泻病诊断治疗方案》诊断标准[2]，符合儿童迁延性、慢性腹泻诊断；(3)临床资料完整。排除标准：(1)住院时间低于24 h；(2)未完善基本的相关检查(如血常规、便常规、生化全项)者。本研究经首都儿科研究所伦理委员会批准通过(批号：SHERLL2023054)。
收集患儿一般情况，大便情况，伴随症状及合并症，生长发育及营养评价，辅助检查结果，病因构成及预后转归等资料。生长营养评价：患儿入院24 h内测量身高(长)、体重，体重精确至0.1 kg，身长/身高精确至0.1 cm。5岁整(60月龄)及以下住院患儿按WHO 2006年发布的年龄别体重Z评分评估营养状况[3]；5岁(61月龄起)至18岁住院患儿按WHO 2007年发布的年龄别体重指数Z评分评估营养状况[4]。年龄别体质量Z评分(weight-for-age，WAZ)<－2为低体重：年龄别身高/身长Z评分(height-for-age，HAZ)<－2为生长迟缓，反映儿童慢性营养不良；身高别体质量Z评分(weight-for-height，WHZ)<－2为消瘦，反映儿童近期急性营养不良。营养不良判定标准：三项之中任一项Z评分<－1SD为轻度营养不良；<－2SD为中度营养不良；<－3SD为重度营养不良。迁延性、慢性腹泻病因中各疾病诊断标准：均按照相关疾病的临床指南及诊断标准[5,6,7,8,9,10,11,12]进行诊断，对同一病例存在多个诊断者以其主诊断进行病因定义并统计。儿童迁延性、慢性腹泻预后的判定标准[13]：治愈为腹泻症状消失，排便次数及粪便的量及性状正常；好转为腹泻临床症状显著改善，排便次数减少至1~3次/d，排便次数及性状好转；未愈为未达到上述标准者。
所有数据采用SPSS 25.0统计学软件进行处理，偏态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)[M(P25，P75)]表示。计数资料以例(%)表示，比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入研究190例患儿，其中男118例，女72例(男∶女＝1.64∶1)；年龄1个月~17岁，中位年龄11.2(5.0，48.0)个月。其中≤1岁103例(54.3%)，1~3岁38例(20.0%)，3~6岁9例(4.7%)，6~9岁11例(5.8%)，9~12岁11例(5.8%)，> 12岁18例(9.4%)。腹泻病程0.5~144个月，中位时间2.9(1.0，8.0)个月；住院时间1~193 d，中位时间6(4，11)d。
190例患儿中除腹泻外，消化道伴随症状以腹痛(47例，24.7%)、呕吐(34例，17.9%)、腹胀(19例，10.0%)为主，消化道外表现以发热(70例，36.8%)、体重减轻(86例，45.3%)及生长发育障碍(23例，12.1%)为主。合并症：贫血67例(35.3%)，低蛋白血症15例(7.9%)，电解质紊乱39例(20.5%)，代谢性酸中毒25例(13.2%)。
低体重占总测量人数的23.2%(36/155)，生长迟缓者占总测量人数的20.1%(29/144)，消瘦占总测量人数的13.9%(20/144)；总营养不良者为88例，占总测量人数的46.3%(88/190)，其中轻度营养不良占37.5%(33例)，中度营养不良占26.1%(23例)，重度营养不良占36.4%(32例)。
镜下白细胞> 5个/高倍视野并有或无红细胞74例(38.9%)，粪便轮状病毒阳性者16例，便艰难梭菌毒素阳性10例，便找寄生虫发现阿米巴原虫包囊1例；共有108例患儿进行至少2次便培养，检出致病菌55株，检出率为50.9%，常见致病菌分别为肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌及弗劳地枸橼酸杆菌，以条件致病菌为主。
筛查20例，确定乳糖不耐受15例。
过敏原总IgE检测177例，结果异常38例(21.5%)。专项过敏原IgE(食物组)检测152例，45例(29.6%)有对不同食物不同程度的过敏，主要致敏食物为牛奶、鸡蛋及腰果。不同年龄组的过敏原检出情况不同，6个月~3岁组患儿比例最高(30/69，43.5%)，>3岁组患儿比例为22.7%(10/44)，而0~6个月组比例最低(5/39，12.8%)，各组间差异有统计学意义(χ2＝12.643，P＝0.002)。
131例患儿进行了消化内镜及胶囊内镜检查，病变发现率达93.1%(122/131)，所有检查患儿均无明显不良反应。因合并症及病因确诊需要，有73例患儿进行了胃镜检查，镜下发现病变共65例，检出率为89.0%，镜下符合小肠淋巴管扩张症6例(8.2%)。电子结肠镜检查125例中，可见黏膜病变94例(检出率为75.2%)，符合溃疡性结肠炎内镜特点11例，克罗恩病19例(以上两种内镜下表现包括以炎症性肠病为表现的原发性免疫缺陷病6例)，结直肠炎51例，结肠息肉1例，小肠炎10例，真菌性肠炎1例，腹型过敏性紫癜1例。胶囊内镜检查7例，其中发现黏膜病变者5例，检出率71.4%，符合克罗恩病内镜特点的4例(57.1%)，小肠淋巴管扩张症1例(14.3%)。
共15例患儿进行基因检测，其中应用目标基因组捕获测序(panel测序)14例，应用全外显子测序1例，异常9例，检出率60.0%，发现突变的基因位点分别为LRBA 1例、IL-10RA 3例、IL-10RB 1例、G6PC 1例、CYBB 1例、EDNRB 1例及CFTR 1例。
190例患儿中，明确病因的有169例(88.9%)，病因前三位分别为食物过敏(70例，36.8%)、炎症性肠病(24例，12.6%)、肠易激综合征(18例，9.5%)，见表1。构成儿童迁延性腹泻(93例)病因的前三位分别为食物过敏(36例，38.7%)、感染(9例，9.7%)及炎症性肠病(9例，9.7%)；构成儿童慢性腹泻(97例)病因的前三位分别为食物过敏(34例，35.1%)、肠易激综合征(15例，15.5%)及炎症性肠病(15例，15.5%)。本研究中未查出原因21例(11.1%)，其中1例难治性腹泻经抗感染、免疫支持及保护肠道黏膜等综合措施治疗无效死亡，13例经综合措施治疗后治愈及好转，7例一般治疗无效后自动出院。预后：治愈21例(11.1%)，好转138例(72.6%)，总体治愈好转率83.7%，死亡1例(0.5%)。
小儿迁延性、慢性腹泻病病因、性别、年龄构成及转归
小儿迁延性、慢性腹泻病病因、性别、年龄构成及转归
| 病因 | 例数 | 构成比(%) | 男/女(例) | 年龄(例) | 转归(例) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ~1岁 | ~3岁 | ~6岁 | ~9岁 | ~12岁 | >12岁 | 治愈 | 好转 | 未愈 | 死亡 | ||||
| 炎症性肠病 | 24 | 12.6 | 17/7 | 12 | 5 | 2 | 2 | 2 | 1 | 0 | 19 | 5 | 0 |
| 克罗恩病 | 14 | 7.4 | 9/5 | 8 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 0 | 10 | 4 | 0 |
| 溃疡性结肠炎 | 10 | 5.3 | 8/2 | 4 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 9 | 1 | 0 |
| 结直肠炎 | 2 | 1.1 | 1/1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| 小肠炎 | 8 | 4.2 | 7/1 | 0 | 1 | 0 | 2 | 1 | 4 | 1 | 7 | 0 | 0 |
| 原发性免疫缺陷病 | 8 | 4.2 | 6/2 | 6 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 6 | 2 | 0 |
| 自身免疫性肠病 | 1 | 0.5 | 0/1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 食物过敏 | 70 | 36.8 | 42/28 | 51 | 16 | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | 62 | 6 | 0 |
| 非IgE介导 | 65 | 34.2 | 39/26 | 48 | 15 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2 | 58 | 5 | 0 |
| 混合介导 | 5 | 2.6 | 3/2 | 3 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 4 | 1 | 0 |
| 乳糖不耐受 | 5 | 2.6 | 4/1 | 4 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 2 | 0 | 0 |
| 结肠息肉 | 1 | 0.5 | 1/0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 肠道菌群失调 | 8 | 4.2 | 2/6 | 1 | 2 | 3 | 1 | 1 | 0 | 4 | 3 | 1 | 0 |
| 短肠综合征 | 1 | 0.5 | 0/1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 肠易激综合征 | 18 | 9.5 | 15/3 | 0 | 0 | 1 | 3 | 5 | 9 | 1 | 17 | 0 | 0 |
| 小肠吸收不良综合征 | 1 | 0.5 | 0/1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 神经母细胞瘤 | 1 | 0.5 | 1/0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| 小肠淋巴管扩张症 | 7 | 3.7 | 2/5 | 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| 过敏性紫癜 | 1 | 0.5 | 1/0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 囊性纤维化 | 1 | 0.5 | 1/0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 慢性胰腺炎 | 1 | 0.5 | 0/1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| 感染因素 | 11 | 5.8 | 7/4 | 8 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 7 | 2 | 2 | 0 |
| 未确定病因 | 21 | 11.1 | 11/10 | 11 | 8 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 6 | 13 | 1 |
小儿腹泻病是儿科常见病、多发病，据WHO和联合国儿童基金会统计，全球每年有大约20亿的腹泻病例，腹泻仍然是全球儿童高病死率的原因，尽管自1980年以来病死率一直在下降，但腹泻仍是5岁以下儿童中第三大常见的死亡原因(16%)，仅次于新生儿原因(37%)和肺炎(17%)[14]。多因素会导致病程迁延并发展成迁延性、慢性腹泻，迁延性、慢性腹泻由于其病因及发病机制复杂，诊治困难，正成为临床关注的热点[15]，特别在婴幼儿。长期腹泻可引起生长发育迟缓、营养不良及认知障碍。因此，若能有效治疗儿童腹泻对提高患儿生存质量、降低病死率都有重要意义。
国外有来自巴西、以色列和秘鲁的研究表明，慢性腹泻的发病率为5%~18%[16,17,18]。Kermani等[19]的病例报道显示持续性腹泻的发病率为19.6%，与Halliday等[20]20多年前报道发病率为19%相比无明显差异。国内刘健等[21]的临床流行病学调查结果显示，婴幼儿迁延性、慢性腹泻约占腹泻病的19%，与上述报道类似。从年龄上看，相关报道显示在发展中国家，迁延性、慢性腹泻最常见于2岁以下儿童，特别是1岁以下的婴幼儿[22]。本研究中患儿年龄为1个月至17岁，但1岁以内的婴儿迁延性、慢性腹泻占比54.3%，3岁以内婴幼儿占比74.3%，说明儿童迁延性、慢性腹泻病以婴幼儿为主，这与国内外相关报道[23,24]相符。
因导致迁延性、慢性腹泻的疾病不同，其分布年龄亦不同，过敏、免疫、感染、乳糖不耐受、小肠淋巴管扩张症及原发性免疫缺陷病所致迁延性、慢性腹泻病患儿多集中在3岁以下的婴幼儿，尤其是1岁以下的婴儿。生后不久即出现腹泻者多提示先天性因素。肠易激综合征则集中在学龄期及青春期儿童。以往国内外相关报道炎症性肠病多以学龄期及青春期儿童多见[25,26]，值得注意的是，本研究中3岁以上炎症性肠病患儿共7例，仅占炎症性肠病患儿总数的29.2%，3岁以下婴幼儿炎症性肠病却占70.8%，1岁以内婴儿炎症性肠病占50.0%，提示婴幼儿阶段有迁延性、慢性腹泻表现者需注意炎症性肠病的可能。
肠黏膜损害和随之而来的营养吸收障碍是所有迁延性、慢性腹泻病儿童的共同特征，继而导致营养不良、贫血、低蛋白血症及免疫功能低下。其在儿童腹泻和营养不良的恶性循环中也起着关键作用，在这种恶性循环中，营养不良既是危险因素，也是腹泻的结果。本研究中，合并营养不良者共88例，占46.3%，且多为中重度营养不良，占比达62.5%，故而结束腹泻-营养不良的恶性循环应作为儿科医生关注儿童安全发育的一个优先目标[27]。
国内外关于儿童迁延性、慢性腹泻病的病因构成方面的报道是有所差异的[28]，考虑可能因不同国家的国情及受经济条件、诊断手段的限制所致。国外一项关于137例持续性腹泻的病例报道指出，其排名前四位的病因分别为乳糜泻(43%)、寄生虫感染(15%)、牛奶蛋白过敏(13%)、肠结核(9%)[29]。国内关于迁延性、慢性腹泻的病因报道与上述报道有显著差异，王歆琼[26]报道的199例迁延性、慢性腹泻病因排列前三位的是吸收不良性腹泻(20.1%)、过敏性腹泻(19.6%)、炎症性肠病(13.6%)。杨海军和孙梅[30]对83例儿童迁延性、慢性腹泻病例行相关检查，明确这部分病例的病因包括食物过敏(85.3%)、乳糖不耐受(73.5%)、免疫功能低下(66.3%)及感染(42.2%)等。本研究中迁延性、慢性腹泻的主要病因分别为食物过敏(36.8%)、炎症性肠病(12.6%)、肠易激综合征(9.5%)及感染因素(5.8%)，未确定病因占11.1%。可见感染性因素主导引起儿童迁延性、慢性腹泻占比并不高，而食物过敏、炎症性肠病等与免疫相关的非感染因素却占有重要比例，临床上应予以重视。
故而，在对儿童迁延性、慢性腹泻病因的诊断过程中，为了准确诊断各种病因和潜在并发症，需注意获取以下信息：追溯到腹泻病起病的全面临床病史、既往饮食史、母乳喂养史、社会经济情况、生活条件及家族史。病史和体格检查可以详细了解患儿的营养状况和迁延性、慢性腹泻病所致的并发症。实验室检查应包括粪便常规、便培养和便中查找寄生虫，如果可能的话，还应测定粪便中的电解质，以区分渗透性和分泌性腹泻[27]。有研究显示，内镜的应用将慢性腹泻的病因诊断率提高至60%~70%[31]。必要时应进行小肠活检以评估固有层的黏膜结构和炎性浸润，调查具体原因，并证明肠损害的程度[32]，当同时发生结直肠出血时，有必要进行结直肠活检以评估炎症的程度和类型[33]。
综上，儿童迁延性、慢性腹泻病由多种病因引起，发病机制复杂，积极查找病因，去除病因，对提高治愈率及改善预后具有重要意义。
所有作者均声明不存在利益冲突
